[发明专利]一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法，这种囊泡的制备方法以及这种离子键交联聚合物囊泡可以作为治疗剂的药用载体，属于生物医学中的药物载体领域。

背景技术

聚合物囊泡是由具有双亲性结构的嵌段共聚物、接枝共聚物或树枝状聚合物自组装形成的一类高分子聚集。聚合物囊泡的双层膜结构与细胞膜具有良好的相容性，作为药物载体既可以降低药物的毒副作用和刺激性，又能保持药物的生理活性，达到低毒、高效、控释的目的，是理想的体内药物输送载体。与小分子脂质体相比，聚合物囊泡具有较高的结构稳定性、可设计的通透性和进一步功能化修饰的优点。与其他药物载体相比，聚合物囊泡疏水性的膜和巨大的亲水性的内腔具有同时运载亲、疏水性药物的能力。

如何使药物在体内准确到达靶位，并按照设定的速率释放，一直是人们研究的目标。药物的缓控释及靶向技术发展的关键就在于制备出相应的智能药物载体。智能聚合物囊泡用作药物载体，能够自动感知病灶周围温度、化学环境等的异常变化，并释放所需药物，从而减少药物的毒副作用，增加药物耐受剂量。文献中报道的聚合物囊泡的制备方法，如薄膜水化法和电化学法，往往需要外界提供额外的能量。利用传统的聚合物自组装方法制备囊泡，则往往需要使用有机溶剂，限制了其在生物医学领域的应用。基于安全、无毒副作用、可生物降解等特点于一体的天然高分子材料制备药物载体的研究正在逐渐兴起。以天然高分子材料如多糖为原料，设计全亲水刺激响应性聚合物，利用聚合物结构中某个链段对环境的响应自组装形成智能聚合物囊泡，可以避免有机溶剂的使用，达到药物控制释放的目的。

海藻酸钠是自然界中广泛存在的聚阴离子多糖，具有良好的生物相容性、生物亲和性和降解特性。海藻酸钠分子链上的羧基在水溶液中具有pH值敏感性，而丰富的羟基使其易于进行化学修饰，从而被赋予多种功能。聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）是目前研究较多的一类温敏性高分子，其自身的临界溶解温度（LCST）在32 ℃左右，与人体温度比较接近，被广泛应用于药物控制释放领域。将N-异丙基丙烯酰胺与海藻酸钠接枝共聚可制备具有温度和pH值敏感性的接枝共聚物，利用共聚物中羧基阴离子与金属阳离子之间的静电相互作用，使海藻酸钠产生可逆的交联，从而可制备具有温度和pH值敏感性的离子键交联聚合物囊泡。通过调控环境的温度、pH值等条件可以控制聚合物囊泡的溶胀-收缩或者解离，从而实现药物的可控负载与释放。

发明内容

本发明的目的是提供一种离子键交联聚合物囊泡的制备方法。首先以海藻酸钠、N-异丙基丙烯酰胺为主要原料，通过自由基聚合制备具有温度敏感性的接枝共聚物海藻酸钠接枝聚N-异丙基丙烯酰胺，然后利用羧基阴离子与不同价态的金属阳离子之间的静电作用制备离子键交联聚合物囊泡。

为达到上述目的，本发明采取如下措施：

（1）将1.0~5.0g的海藻酸钠、2.0~6.0g的N-异丙基丙烯酰胺溶解于30~100 mL的蒸馏水中，充分搅拌混合均匀，配成质量浓度为5~10%的溶液，抽真空、通氮气，在氮气保护下将质量浓度为0.5~3%的过硫酸钾和亚硫酸钠溶液10~20 mL分别加入到上述溶液中，置于40℃水浴中，磁力搅拌下反应24～48小时。将反应液用丙酮沉淀(反应液与丙酮的体积比为1:2～1:5)，抽滤，得到粗产物。将粗产物放于索氏提取器中，用100~200 mL的甲醇抽提24～48小时，在真空干燥箱中干燥24小时，得到海藻酸钠接枝聚N-异丙基丙烯酰胺共聚物。

（2）在25℃下，将海藻酸钠接枝聚N-异丙基丙烯酰胺溶解在蒸馏水中，配成浓度为0.2～2.0mg/mL的溶液，搅拌条件下加入浓度为0.2～2.0mg/mL的金属离子溶液，继续搅拌12～48小时，得到离子键交联聚合物囊泡。

步骤（1）中海藻酸钠与N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1:0.5～1:5。

步骤（2）中所用金属离子溶液为CaCl₂、AlCl₃、SnCl₄中的一种。

步骤（2）中接枝共聚物与金属离子的质量比为1:1～10:1。

本发明提供的聚合物囊泡的制备方法以金属离子为交联剂，通过静电作用形成，制备条件温和，简单易行，制备过程中没有使用有机溶剂，可以避免化学键交联引起的毒性或者其他副作用。

本发明提供的离子键交联聚合物囊泡的制备方法原料来源丰富、无毒、具有良好的生物相容性，能够满足生物医学领域应用的要求。这种离子键交联聚合物囊泡可作为治疗剂的药物载体，同时负载亲、疏水性不同的药物。