[发明专利]（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，涉及医药中间体（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法。

背景技术

（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐主要用于二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂的合成，是一种新型的高附加值医药中间体，价格昂贵。

(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐传统合成方法，一般是经过合成外消旋的3-氨基哌啶及其盐酸盐进行拆分，或者通过手性原料直接合成(R)-3-氨基哌啶及其盐酸盐。通过国内外文献的检索，其合成方法主要如下:

路线一:以3-氨基哌啶为起始原料，经过加氢还原、拆分和成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线二:以烟酰胺为原料通过氢化还原、胺基Boc保护、Homfnan降解、拆分和脱胺基Boc保护成盐五步反应得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线三:外消旋的N-苄基一3-哌啶甲酰胺通过拆分得到(R)-N-苄基一3-哌啶甲酰胺，经过霍夫曼重排、氢解脱节盐化得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线四:以3-哌啶甲酸乙酯为起始原料，通过胺基保护、氨解、Homfnan降解、拆分、脱保护基成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线五:本路线以D一鸟氨酸盐酸盐为起始原料，酰化、环化、还原、成盐得到(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

路线六：以D-谷氨酸为起始原料，经过羧基醋化、胺基Cbz保护、酯基还原、羟基活化、环化、胺基脱Cbz保护、胺基Boc保护、氢解脱苄、胺基脱Boc保护等9步反应制得(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐。

然而，（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐的现有制备技术中存在以下几个问题：①合成过程中需要用到拆分方法，影响产率。②原料价格昂贵。③反应条件需要低温下进行，提高了对生产设备的要求，加大了生产成本。因此如何提供一种合成路线短，成本低，可实现工业化生产的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，对本领域的技术人员来说是亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线短，成本低，可实现工业化生产的（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：

本发明一方面涉及一种（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤：

①N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸二甲酯（APD1）的合成：

②（R）-2-叔丁氧羰基-1,5-戊二醇（APD2）的合成

③（R）-2-叔丁氧羰基-1,5戊二甲磺酸酯（APD3）的合成

④（R）-3-叔丁氧羰胺基哌啶（APD4）的合成

⑤(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐（APD5）的合成

在本发明的一个优选实施方式中，步骤①是：20重量份D-谷氨酸搅拌下溶解于80-100重量份的MeOH，进行冰浴，加入32重量份SOCl2保持温度低于30℃，加完后，升温至30±5℃，搅拌6±0.5h，取样通过高效液相色谱测试，待单体转化率超过95%停止反应，减压脱溶剂，加50重量份H₂O和40-50重量份Dioxane（二恶烷），置于冰浴中冷却，加入25-30重量份TEA（三乙醇胺）和30-35重量份（Boc）₂O（二碳酸二叔丁酯），加入完毕，移除冰浴加热至30±5℃，搅拌5～6h，通过LC-MS检测中间体反应完毕，停止反应，移去有机溶剂，用EA（乙酸乙酯）萃取，通过盐水洗涤，Na₂SO₄（硫酸钠）干燥，得到油状物。

在本发明的一个优选实施方式中，步骤②是：30重量份APD1溶解于160-180重量份EtOH（乙醇）,在冰水浴中冷却30min，分步加入10-15重量份硼氢化钠，当反应出现沉淀，移除冷却装置，反应物回流加热2小时，通过LC-MS检测反应完全，冷却至25℃，倒入180-220重量份盐水搅拌至溶解，过滤，滤液浓缩至90-110重量份，用MTBE（甲基叔丁基醚）萃取，不溶解的固体物在MTBE中搅拌萃取2h，浸出物通过MgSO4干燥，过滤，浓缩得到无色油状物，静置结晶。