[发明专利]一种盐酸头孢替安的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸头孢替安的制备方法，属于药物抗生素领域。

背景技术

盐酸头孢替安(cefotiam)，化学名称为：(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，分子式：C₁₈H₂₃N₉O₄S₃，分子量：598.6，结构式为：

头孢替安为第二代半合成头孢菌素类抗生素，由日本武田药品工业株式会社研发，1981年首次在日本上市。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床使用稳定的头孢替安二盐酸盐静注给药，用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，通过酸碱催化，其3位侧链乙酰氧基与1-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氮唑-5-硫醇（DMMT）的巯基反应硫醚化合成7-ACMT。

中间体7-ACMT与2-氨基-4-噻唑乙酸（ATA）对接制得盐酸头孢替安。根据合成策略，主要有先对接后成环和先成环后对接两种方式。先对接后成环即COBC法，采用4-氯-3-氧代丁酰氯（COBC）将7-ACMT的氨基酰化，然后与硫脲反应闭环得头孢替安。但由于COBC很不稳定，不易运输，该法不适合用于工业生产。如先成环后对接，裸露的氨基不稳定，需对氨基进行保护。中国专利CN101045700A中公开了一种盐酸头孢替安制备方法，将ATA加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，得到ATA·HCl结晶；将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATA·HCl酰化反应，再加入盐酸，制得头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体，反应较难控制，不易操作，而且收率较低。

目前，盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装，国内也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高和产品纯度高的盐酸头孢替安的制备方法，保障了临床应用的安全性。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种盐酸头孢替安的制备方法，包括以下步骤：

1）将摩尔比为1:1～1:3的甲酸与乙酸酐混合在一起制备成甲乙酐，然后再加入0.2～1当量的2-氨基噻唑-4-乙酸（简称ATA），在20～80℃的温度下反应，随着反应的进行，ATA逐渐溶解，逐渐析出固体物，然后直接加水淬灭，再用碱调节pH=2.8～3.0至析出完全，然后再直接抽滤，即得到2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸（简称FATA）；其中，所述ATA的结构式如下：

所述FATA的结构式如下：

2）将步骤1）中得到的所述FATA悬浮于乙腈中，降温至-20～20℃，逐渐滴加入氯甲酸酯，所述FATA与氯甲酸酯摩尔比为1:1～1:1.5，反应0.5～1.5h，制得碳酸乙酯2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸酐（简称FATAA）；其中，所述FATAA的结构式如下：

3）将7-氨基-3-[1-(2-二甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸四氟硼酸盐（简称7-ACMT）悬浮于溶剂中，降温至-10～10℃，逐渐滴加缚酸剂，滴加完毕，得到混合溶液，然后将所述混合溶液滴加到步骤2）中制得的所述FATAA中，所述7-ACMT与FATAA的摩尔比为1:1～1:3，并在-60～0℃的温度下反应1～3h，得到甲酰头孢替安（FCEFO）；其中，

所述FCEFO的结构式如下：

所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的任意一种；

4）将步骤3）中制得的所述FCEFO加入浓盐酸中，升温至20～60℃反应4～6h，逐滴加入有机溶剂，所述FCEFO与浓盐酸的摩尔比为1:3～1:8，室温放置析晶，待晶体析出完全后，抽滤即得所述盐酸头孢替安；其中，所述盐酸头孢替安的结构式如下：

反应流程如下：

本发明的有益效果是：