[发明专利]异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物及其合成与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，及其合成方法与在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

菊科(Compositae)旋覆花属(Inula L.)植物约有100种，主要分布于地中海地区，在欧洲、非洲及亚洲的其它地区也有分布。本属植物在我国有20余种和多数变种，其中过半的植物有药用记载（中国科学院中国植物志编辑委员会，中国植物志[M]，北京：科学出版社，1979,75:248-281）。国内外学者先后从该属植物中分离得到黄酮、倍半萜内酯、萜类等结构类型的化合物（Zhao YM,Zhang ML,Shi QW,Kiyota H.Chemical constituents of plants from the genus Inula.Chemistry&Biodiversity2006;3:371-383）。倍半萜内酯是本属植物的特征性成分，也是主要的活性成分具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、驱虫杀虫、免疫抑制等多种作用。文献表明，该类化合物分子结构中的α-亚甲基-γ-内酯片段为药效基团，该片段可以与一些亲核基团，比如半胱氨酸的巯基片段发生迈克尔加成反应，从而产生药理作用（S.M.Kupchan,M.A.Eakin,A.M.Thomas.Tumor inhibitors.69.Structure-cytotoxicity relations among the sesquiterpene lactones,Journal of Medicinal Chemistry1971;14;1147-1152）。倍半萜内酯还因为其结构简单，并且具有多种母核结构类型，可作为研发药物的先导化合物。

我国特有植物滇南羊耳菊(Inula wissmanniana Hand.-Mazz.)为旋覆花属植物，云南地区俗称“火把梗”，为亚灌木，产云南南部(元江、屏边)。生于低山开旷坡地，海拔1200～1650米。

本发明人长期致力于滇南羊耳菊的化学成分及生物活性的相关研究。目前已从滇南羊耳菊中分离得到28个倍半萜类成分，其中滇南羊耳菊总提取物及6个吉玛烷型倍半萜内酯具有良好的抗炎及抗抗肿瘤活性，已经申请中国专利：中国专利申请CN201310014911.5，发明名称为滇南羊耳菊提取物及其制备与在制备抗炎药物中的应用，公开号为CN103058970A；中国专利申请CN201310014913.4，发明名称为滇南羊耳菊提取物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用，公开号为CN103102336A。

本发明人又于20131112申请了中国专利CN201310560385.2，发明名称为“滇南羊耳菊内酯A及其衍生物在制备抗炎药物中的应用”，所述的滇南羊耳菊内酯A及其衍生物，其化学结构如通式A所示：

有关从滇南羊耳菊中寻找到新的具有生物活性的化学成分以及对滇南羊耳菊内酯进行结构改造是本领域的研究重点。

发明内容

本发明的目的在于对滇南羊耳菊内酯进行结构改造，以获得一类抗炎活性更好的滇南洋耳菊内酯类似物即异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物；本发明的另一目的是提供此类滇南洋耳菊内酯类似物的合成方法；本发明的第三目的是提供此类滇南洋耳菊内酯类似物在制备抗炎药物中的应用。

本发明人对滇南羊耳菊内酯A进行了结构改造，在保留药效团α-亚甲基-γ-内酯片段的基础上，使用不同取代基的苯基异氰酸酯、苯甲酸及肉桂酸与合成滇南洋耳菊内酯过程中含羟基的中间体发生酯化反应，合成了32个异氰酸酯取代、8个苯甲酸取代、10个肉桂酸取代的滇南羊耳菊内酯类似物，并对这些化合物进行了体外抗炎活性及细胞毒性实验，结果显示大部分化合物抗炎活性很好，且兼具高活性与低毒性。

目前，尚无异氰酸酯、苯甲酸、肉桂酸取代的滇南羊耳菊内酯类似物化学合成及药理活性的文献报道，也未见与本发明中的滇南羊耳菊内酯异氰酸酯、苯甲酸酯、肉桂酸酯类似物制备方法、用途有关的报道。

本发明的第一方面，是提供了一种异氰酸酯、苯甲酸或肉桂酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体形式，其化学结构如式1、式2或式3所示：

一种异氰酸酯取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体，选自以下任一：

式1中，R1分别为：

一种苯甲酸取代的滇南洋耳菊内酯类似物，包括其对映异构体，选自以下任一：

式2中，R2分别为：