[发明专利]一种普伐他汀钠分散片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种普伐他汀钠分散片及其制备方法。

发明背景

心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。

高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量（高脂蛋白血症），就会引起血脂水平升高（高脂血症）。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。

从临床上，高脂血症可分为以下四类：1)高胆固醇血症：血清TC水平增高；2)混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症：血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血症：血清HDL-C水平减低。

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA向甲羟戊酸的转化是胆固醉生物合成途径的早期和限速步骤。该步骤由还原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA还原醵催化该转化反应。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂是有效的降脂药。

普伐他汀钠为为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶，本品可逆性抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。本品通过两方面发挥其降脂作用，第一为可逆性抑制HMG-CoA还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白(·LDL)受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢和血液中LDL-C的清除。第二，通过抑制LDL-C的前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。

药代动力学研究结果表明，普伐他汀口服吸收快，达峰时间为1-1.5小时。根据同位素标记药物在尿液中的回收率计算，平均普伐他汀品服吸收率为34%，绝对生物利用度为17%。

分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。

普伐他汀钠在人体中的口服吸收生物利用度不高，广泛的范围一般为10-50%，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。普伐他汀钠的溶解性依赖于pH，普伐他汀钠在酸性环境中溶解度非常小，但是在胃肠道的中性环境中可溶。普伐他汀钠的通透性非常低并且也是依赖PH环境的，在胃肠道中，当环境pH从酸性增加到中性时，普伐他汀钠的通透性降低。由于普伐他汀钠复杂的生物药剂学性质，研发普伐他汀钠的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。

羟丙基-β-环糊精（ΗΡ-β-CD）呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。

发明内容

为了增加药物的稳定性，进一步提高普伐他汀钠的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本发明提供了一种普伐他汀钠的分散片，它含有普伐他汀钠、羟丙基环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，特别地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露。

普伐他汀钠在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β-环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。

本发明的目的在于提供一种能提高生物利用度的普伐他汀钠分散片及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。