[发明专利]一种N-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法有效
申请号: | 201410100569.5 | 申请日: | 2014-03-18 |
公开(公告)号: | CN103848777A | 公开(公告)日: | 2014-06-11 |
发明(设计)人: | 葛志敏;武艳朋;杨磊;陈林 | 申请(专利权)人: | 悦康药业集团有限公司;北京悦康科创医药科技有限公司 |
主分类号: | C07D211/58 | 分类号: | C07D211/58 |
代理公司: | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人: | 王为;孟旭 |
地址: | 100176 北京市朝*** | 国省代码: | 北京;11 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 甲氧基 丙基 氨基 哌啶 合成 方法 | ||
1.一种普芦卡必利中间体N-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤1,N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-酮与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成N-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶,
步骤2,N-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶经钯碳催化还原得到N-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶,
其中R为苯环上1-5任一位置上取代的-H,-CH3,-CH3O。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤1所述取代的苄胺,取代基选自:甲基、甲氧基,取代基的位置选自:对位、间位、邻位的任一位置,使用的还原剂选自:氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾,使用的溶剂选自:甲醇、乙醇、异丙醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤2使用的催化剂选自:10%钯碳和5%钯碳,使用的还原剂选自:氢气、甲酸铵,使用的溶剂选自:甲醇、乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤1的方法可以采用以下步骤:将N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和苄胺或苯环取代的苄胺加入溶剂中,搅拌溶解后,逐量加入还原剂,室温搅拌2-6个小时,加入浓度0.1mol/L的稀盐酸淬灭反应,减压蒸出溶剂,加入水和乙酸乙酯,搅拌分液,保留有机层,水层再用乙酸乙酯萃取2-4次,合并有机相,有机相用水洗涤2-4次后,用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤2的方法可以采用以下步骤:将得到的油状物加入甲醇或乙醇中,搅拌至溶解,加入钯碳,用以下两种方式加入还原剂进行脱苄:
A.常压下通入氢气,反应12-16小时,过滤掉钯碳,向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液至出现大量固体后,继续搅拌4-6小时,过滤得到白色固体,
B.加入甲酸铵和甲酸,升温到30-50度,搅拌4-6小时,向反应体系中滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇至出现大量固体后,继续搅拌4-6小时,过滤得到白色固体。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤1的方法如下:在室温下,取N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、邻甲氧基苄胺、甲醇,搅拌溶解后,逐量加入三乙酰基硼氢化钠,室温搅拌2-6个小时,转化完全后加入0.1mol/L的稀盐酸淬灭,减压蒸出溶剂,加入体积比为1-2:1-2的水和乙酸乙酯,搅拌分液,保留有机层,水层再用乙酸乙酯萃取2-3次,合并有机相,有机相用水洗涤2-3次,用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤2的方法如下:室温下,取油状物中间体C-1、甲醇,搅拌至溶解,加入10%钯碳,常压下通入氢气,反应12-14小时,转化完成后,过滤掉钯碳,向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇至至出现大量固体后,继续搅拌4-6小时,过滤得到白色固体,干燥得到终产物。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤1的方法如下:在室温下,250ml的三口瓶中,加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇,搅拌溶解后,逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠,室温搅拌4个小时,TLC监测转化完全,加入100ml的0.1mol/L稀盐酸淬灭,减压蒸出溶剂,加入100ml水和100ml乙酸乙酯,搅拌分液,保留有机层,水层再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相用水洗涤2次,用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物,摩尔收率88.6%。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤2的方法如下:室温下,在250ml三口瓶中,加入13.1g的N-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇,搅拌至溶解,加入3g10%钯碳,常压下通入氢气,反应12小时,TLC监测原料转化完全后,过滤掉钯碳,向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液,出现固体后,继续搅拌4小时,过滤得到白色固体,烘干后称重为11.8g,摩尔收率为96.3%。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,其中,步骤1的方法如下:在室温下,250ml的三口瓶中,加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇,搅拌溶解后,逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠,室温搅拌4个小时,TLC监测转化完全,加入100ml的0.1mol/L稀盐酸淬灭,减压蒸出溶剂,加入100ml水和100ml乙酸乙酯,搅拌分液,保留有机层,水层再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相用水洗涤2次,用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物;
其中,步骤2的方法如下:室温下,在250ml三口瓶中,加入13.1g的N-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇,搅拌至溶解,加入3g10%钯碳,常压下通入氢气,反应12小时,TLC监测原料转化完全后,过滤掉钯碳,向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液,出现固体后,继续搅拌4小时,过滤得到白色固体。
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