[发明专利]含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途

说明书

本申请是申请日为2010年5月27日，申请号为201080032447.7（国际申请号为PCT/US2010/036283），发明名称为“含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用途”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请No.61/181,955的优先权，所述申请通过全文引用合并在此。

技术领域

本申请涉及具有药物用途的含有噁唑烷酮的二聚体化合物、组合物以及制备方法和用于哺乳动物治疗和预防疾病的用途。

背景技术

已经公开了多种含噁唑烷酮的化合物用作抗生素。例如，美国专利申请No.10/596,412(2004年12月17日提交)和WO04/048350,WO03/022824和WO01/94342公开的含有噁唑烷酮的化合物，所述文献通过引用合并在此。

美国专利申请No.12/577,089(2009年10月9日提交)和美国专利申请No.12/699,864(2010年2月3日提交)公开了在其公开的化合物制备过程中生成的磷酸酯二聚体杂质，所述申请转让给了本申请相同的受让人。令人惊奇地，已经发现含有至少两个结合了两个含噁唑烷酮部分的磷酸酯的化合物，比如含噁唑烷酮化合物的二聚体，具有与其二氢单磷酸酯类似物相似的抗菌活性，但具有有利的不同释放曲线，下面将更具体地讨论。

细菌感染造成了持续的医疗问题，因为抗菌药物最终将在其作用的细菌内产生抗性。因此，一直存在着用于治疗和预防细菌感染的有效针对致病细菌的新药的需求。

特别地，需要抗菌药具有各种药代动力学性质，比如具有缓释曲线的药物，使医师可以在不同临床情况的治疗和预防方案中使用不同的用药方案，还需要抗菌药具有各种物理化学性质，以方便具有类似作用方式的不同药物剂型的制备。

发明内容

本申请提供的剂型和组合物满足了这些需要。

在某些方面，一种剂型或药用组合物包括治疗有效剂量的结构为式Ⅳ的化合物：

式Ⅳ

其中n为非负整数；

其中Z为体内裂解后具有抗菌活性的含有噁唑烷酮的部分，

其中M独立地为OR₁或NR₁R₂；

其中R₁和R₂独立地选自由H、可以含有一个或多个杂原子的任意取代的烃基残基或者药学上可接受的阳离子组成的组。

在某些实施方式中，本申请所述的剂型或药用组合物的每个Z为

其中*为Z与P的结合点；

其中R¹a和R¹b独立地选自H和F，并且R¹a和R¹b的至少一个为F，和

Het为任意取代的含有至少一个N、O或S原子的五或六元杂环。

在某些实施方式中，本申请所述剂型或组合物中的所述化合物具有结构

式Ⅳ（n=0）

其中M为OR₁且R₁为药学上可接受的阳离子，比如含氮的阳离子，例如咪唑阳离子。在这些实施方式的某些方面，每个Z为

或

所述剂型或药用组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在某些实施方式中，所述剂型或药用组合物中的所述化合物的每个Z具有R式立体化学，比如其中每个Z为

式Ⅰa。

在某些实施方式中，所述剂型或药用组合物中的所述化合物为

在某些方面，Het为四唑基。

某些实施方式还包括本申请所述剂型或药用组合物中所述化合物的制备方法，包括将式Z-H化合物与磷酸化试剂反应的步骤，所述磷酸化试剂比如POCl₃。

某些实施方式包括本申请所述剂型或药用组合物中所述化合物的制备方法，包括用脱水剂处理化合物Z-P’的步骤，其中P’为单氢或二氢磷酸酯基团。

实施方式还包括用于治疗细菌感染的方法和用途，包括向需要的对象施用本申请所述剂型或药用组合物。

上述及其他实施方式将在下文详细描述。

附图说明