[发明专利]L-鸟氨酸谷氨酸复盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学、生物化学和医药领域，涉及L-鸟氨酸谷氨酸复盐及其制备方法和应用。具体涉及L-鸟氨酸谷氨酸复盐及其晶体的制备方法以及L-鸟氨酸谷氨酸复盐在制备治疗因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状解除药物及肝昏迷抢救药物中的应用。

背景技术

肝是人体最大的腺体，具有代谢、凝血、免疫、胆汁生成等功能。人体肝功能损害可导致体内氨代谢紊乱，造成体内高血氨状态，氨对生物体是有毒物质，特别是高等动物的脑对氨极为敏感，血液中1%的氨就可引起中枢神经系统中毒，人类氨中毒症状表现为语言紊乱，视力模糊，机体发生一种特有的震颤，甚至昏迷或死亡。氨对中枢神经系统的危害的机制目前尚未完全阐明，一般认为，氨进入脑细胞后，可与脑中的α-酮戊二酸结合生成谷氨酰胺，而α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，三羧酸循环是体内糖酯类及蛋白质分解代谢的共同途径，是释放能量的重要环节，α-酮戊二酸的消耗必然导致三羧酸循环的减弱，从而使脑组织中ATP的生成减少，引起大脑功能障碍。

鸟氨酸作为尿素循环的反应底物，迅速激活肝细胞内的尿素循环，将机体病态下产生的有害的二氧化碳及氨通过尿素排出体外，使得肝脏内酶代谢逐步恢复，从而使得肝脏的活力得到恢复，起到保肝、护肝的作用。另外，当肝功能受损而不能正常代谢氨时，过高的氨浓度会激活大脑中尿素循环的进行，鸟氨酸的摄入可加速其反应的进行，快速清除脑内氨态氮，从而避免氨对脑中枢神经的损害。

谷氨酸是脑内含量最多的氨基酸，它在中枢神经的突触传递中起着递质的作用。谷氨酸进入脑细胞后，可在谷氨酸脱羧酶的作用下迅速转化成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸是另一种神经递质，谷氨酸与γ-氨基丁酸协同作用，使脑中枢神经递质保持平衡；其次，它可经谷氨酸脱氢酶或转氨形成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物，生成的α-酮戊二酸可促使三羧酸循环产生ATP，从而为脑组织提供能量。另外，谷氨酸还可与氨结合变成成谷氨酰胺，进一步降低氨的有毒水平，谷氨酰胺随血液循环运到肾脏随尿排出。

目前市场上尚未有将L-鸟氨酸谷氨酸复盐用于治疗因急慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别是用于治疗因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救，也没有一种能够适于工业化生产的L-鸟氨酸谷氨酸复盐晶体的方法。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明以L-鸟氨酸发酵液为原料，提出了一种新的反应与结晶耦合制备L-鸟氨酸谷氨酸复盐的方法。

本发明的另一目的是提供L-鸟氨酸谷氨酸复盐的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种结构式如式（1）的L-鸟氨酸谷氨酸复盐：

式（1）

所述L-鸟氨酸谷氨酸复盐的晶型，该晶型的参数包括以下特征：

X-粉末衍射法：在2θ=5.5，16.52，24.9，27.72度处有主峰，在2θ=11，17.82，22.1，30.02，32.68，33.28，40.92度处有较弱的峰；

红外光谱法：在3010.484cm^-1、2939.128cm^-1、1641.206cm^-1、1586.278cm^-1、1494.635cm^-1、1411.707cm^-1处有较大吸收峰；

热重/差示扫描量热（TG/DSC）法：熔点温度为229.4℃。

所述的L-鸟氨酸谷氨酸复盐或者所述L-鸟氨酸谷氨酸复盐晶型的制备方法，该方法为耦合反应结晶方法，包括以下步骤：

在20～30℃下，取游离L-鸟氨酸水溶液，然后向其中加入谷氨酸粉末，恒温搅拌20～30min使反应完全，加入L-鸟氨酸谷氨酸复盐晶种，30～60min后加入溶析剂，然后将溶液温度降至5～15℃，恒温30～60min，将得到的悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到L-鸟氨酸谷氨酸复盐结晶产品。溶析剂经过分离可循环使用。

所述的制备方法，其中游离L-鸟氨酸水溶液的浓度为45.1～53.2g/L。