[发明专利]一种赖氨酸接枝海藻酸盐载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型赖氨酸接枝海藻酸盐(ALG-g-Lys)载体及其制备方法。

背景技术

药物的控制释放也称可控给药体系，由于其对包埋的药物或活性物质具有保护和控制释放速率功能，近十多年来获得了广泛的研究与发展。载体材料的选择是其中研究的一个热点，当前使用的载体材料主要包括天然、半合成和合成高分子三大类，其中海藻酸盐是一种天然的水凝胶高分子材料，由于其遇Ca²⁺、Ba²⁺等二价阳离子具有瞬时凝胶化的特点，一直受到研究者的亲睐。

然而海藻酸钙水凝胶遇到螯合化合物（磷酸盐、柠檬酸盐）、非凝胶化离子（钠离子、镁离子）或溶液pH变化时，海藻酸钙凝胶中的钙离子易被置换或发生溶胀，从而使凝胶逐渐转变为液体而产生膨胀破裂的趋势。因此，为了提高海藻酸钙胶珠的稳定性，改善药物控制释放的效果，目前研究者主要采取以下两种解决思路：

一是利用其阴离子特性，在胶珠外层裹上一层阳离子聚合物薄膜或层层自组装形成多层薄膜，该聚合物膜具有稳定海藻酸钙胶珠及调节药物控制释放的功能。当前采用的成膜材料很多，包括聚氨基酸材料和壳聚糖等。

另一个思路则是直接改造基体，将海藻酸钠进行改性，引入新的功能基团，利用海藻酸高分子链间缠结和交联剂与新官能团的相互作用来稳定水凝胶体系，如海藻酸钠的双丙酮丙烯酰胺等。

本发明利用新的合成材料——赖氨酸接枝海藻酸盐（ALG-g-Lys）材料替代海藻酸盐，以获得稳定性和机械强度良好的载体。

发明内容

为了获得一种新型的载体，本发明的目的在于将新的合成材料赖氨酸接枝海藻酸盐(ALG-g-Lys)替代海藻酸盐用于载体制备，该载体具有一定的稳定性和药物缓释性能。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：利用基体改造思路获得的海藻酸钠改性材料ALG-g-Lys，该材料保持了海藻酸钠的离子凝胶性能，可利用高压静电法制得球形度好且分布均匀的胶珠。再用交联剂（京尼平或戊二醛）交联胶珠，得到结构稳定的微球。

本发明涉及的制备工艺流程和具体操作步骤如下：

（1）采用高压静电法滴制微球，将ALG-g-Lys溶液通过高压静电装置通过微量注射泵滴入CaCl₂溶液中制得ALG-g-Lys微胶珠。

（2）从CaCl₂溶液滤出微胶珠，用蒸馏水快速冲洗3次，将收集到的微胶珠转入京尼平或戊二醛水溶液中，置于37℃摇床60rpm交联反应24h。

（3）从溶液中洗涤出微球，用蒸馏水冲洗3次。用乙醇梯度洗脱（60%、80%、100%），冷冻干燥获得产品，

其中，本发明步骤（1）中的ALG-g-Lys材料科通过如下方法制备。

A、在海藻酸钠溶液中加入1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl），搅拌均匀，调节pH为5-6；在上述溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），继续搅拌；加入L-赖氨酸盐酸盐（Lys·HCl）；用锡箔纸包裹上述溶液，避光条件下磁力搅拌反应18-30小时；

B、将前溶液转移至透析袋中，置于蒸馏水中透析18-30小时，后置于0.5-1.5mmol/L的盐酸溶液中透析18-30小时，最后置于蒸馏水中透析60-100小时；将透析完成后的透析袋连同溶液置于高浓度的聚乙二醇（PEG20000）内浓缩；将浓缩液真空冷冻干燥；收集干燥后的材料，即为合成的ALG-g-Lys材料。

通过此方法获得的ALG-g-Lys载体胶珠圆整，表面光滑，粒度分布较为均匀，平均粒径可控制在100～1000μm之间。

步骤A中，反应物比例为n₁:n₂为1-2：1,n₂:n₃为1:1，n₁:n₄为1:1-2，其中n₁表示海藻酸钠单体物质的量；n₂表示EDC·HCl物质的量；n₃表示NHS物质的量，n₄表示Lys物质的量。

在本发明中，步骤（1）ALG-g-Lys溶液浓度（w/v）较佳地为采用1.2%-2.0%。

在本发明中，步骤（1）电压较佳地为采用5.5kv-9.0kv。

本发明的优点在于：