[发明专利]一种奥替拉西钾的杂质化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物分析化学领域，尤其涉及一种奥替拉西钾的杂质化合物及其制备方法和用途。

背景技术

奥替拉西钾，英文名为Potassium oxonate，又名氧嗪酸钾，化学名：1,4,5,6-四氢-4,6-二氢-1,3,5-三嗪-2-羧酸钾。奥替拉西钾是抗癌复方药物替吉奥的主要成分之一，替吉奥最早由日本大鹏药品株式会社研制开发，被批准用于胃癌、非小细胞癌、结肠癌等多种癌症的治疗，主要由活性成分替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成。

奥替拉西钾本身没有抗肿瘤活性，服用后该药物滞留在胃肠道中，选择性作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-氟尿嘧啶磷酸化，从而抑制5-氟尿嘧啶在该位置的活化，以减少替加氟在胃肠道的毒副作用。

药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物杂质是在生产、储运过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须进行研究控制。

奥替拉西钾作为替吉奥的主要成分之一，规范地进行奥替拉西钾杂质的研究，将直接关系到奥替拉西钾及替吉奥的质量及安全性。可见，奥替拉西钾杂质的制备意义重大，它可以用于奥替拉西钾生产中有关物质的检测，从而可以提高奥替拉西钾的质量标准，对人民群众安全用药具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥替拉西钾的杂质化合物，分子式为C₃H₃N₃O₂，化学结构式如下：

该化合物通过紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)进行结构确证及分析如下：

一、紫外吸收光谱(UV)

该化合物在水、0.1mol/L HCl溶液、0.1mol/L NaOH溶液和甲醇中的UV谱图分别见附图1-附图4。

（1）附图1说明在水溶液中，峰1即λ_max=236nm的吸收峰为该化合物中羰基结构R带跃迁吸收峰。

（2）附图2说明在0.1mol/L HCl溶液中，峰1即λ_max=248nm的吸收峰为该化合物中羰基结构R带跃迁吸收峰。

（3）附图3说明在0.1mol/L NaOH溶液中，峰1即λ_max=251nm的吸收峰为该化合物中羰基结构R带跃迁吸收峰。

（4）附图4说明在甲醇溶液中，峰1即λ_max=236nm的吸收峰为该化合物中羰基结构R带跃迁吸收峰。

以上的紫外吸收光谱表明：本品中含有羰基结构。

二、红外吸收光谱(IR)

该化合物的IR谱图见附图5。

其中，3191cm^-1,3091cm^-1为伯胺、仲胺的N-H伸缩振动吸收，1756cm^-1,1729cm^-1为双酰亚胺羰基的C=O伸缩振动吸收，说明结构中含有双酰亚胺结构。

解析结果表明：该化合物的红外光谱图特征与目标化合物的化学结构基本相符合。

三、核磁共振谱(NMR)

该化合物的¹H-NMR谱见附图6，¹³C-NMR谱见附图7。

由于用D₂O做溶剂，所以在奥替拉西钾工艺杂质的1H核磁共振谱图中没有氢显示。由图7可知，碳的化学位移（ppm）为144.169、156.711、162.059，该化合物的分子结构中共有3个碳，这与目标化合物的化学结构相符。

四、质谱(MS)

该化合物的ESI质谱图见附图8。

质谱测得本品的分子离子峰[M+Na]⁺，其质荷比m/z为136.1，与目标化合物的分子离子峰(分子量为113.07)一致。

本发明的另一个目的在于提供该奥替拉西钾杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：

A、溶解：将奥替拉西钾粗品用纯化水溶解，配制成10mg/ml的样品溶液；

B、分离制备：根据杂质的相对保留时间所显示的色谱保留行为确定制备色谱法的条件，用制备色谱法收集所述保留时间相对应的杂质；

C、脱盐：将步骤B中收集到的组分用凝胶柱进行脱盐；