[发明专利]一种马钱子总生物碱的制备方法及其制药用途

说明书

技术领域

本发明属于中药成分提取技术领域，具体涉及一种中药材马钱子总生物碱的制备方法及其制药用途，该制药用途主要应用于治疗风湿痹症。

背景技术

马钱子，又名苦实、番木鳖，为马钱科植物马钱子（Strychnos nux-vomica L.）或云南长籽马钱（Strychnos Pierriana A.W.Hill）的干燥成熟种子，始载于《本草纲目》，在《中国药典》的历版中都有记载。马钱子具有通络止痛、散结消肿功能，中医主治风湿顽痹、麻木瘫痪、跌扑损伤、痈疽肿痛等；常在“风湿马钱片”、“舒筋丸”、“疏络养肝丸”、“伤科七味片”、“九转回生丹”等中成药中使用。传统中医学认为，由于马钱子味苦、有大毒，因此一般需要炮制后入药，以降低其毒性。

众所周知，总生物碱是马钱子中最主要的有效部位，约占马钱子总量的2～5%。近十年的中医学研究表明，马钱子总生物碱中至少含有16种生物碱成分，其中主要成分为番木鳖碱（士的宁，strychnine）和马钱子碱（布鲁生，brucine），约占总生物碱总量的70～80%。马钱子碱作为药效成分，具有很强的镇痛抗炎等药理活性，而现有研究认为士的宁的这些药理活性相对较低，但却有强烈的中枢神经毒性。其毒性机制通常表现为：士的宁能对整个中枢神经系统引起兴奋作用，通常作用于脊髓，兴奋其反射功能，引起感觉器官敏感，调节大脑皮层兴奋性和抑制性过程，提高横纹肌、平滑肌和心肌的张力，终致强直性惊厥、呼吸麻痹而至致死（过振华、马红梅、张伯礼，《马钱子药理毒理研究回顾及安全性研究展望》，中西医结合学报，2008,6(6):645-649）。此外，黄韶清等学者经动物实验模型发现，小鼠分别灌胃士的宁和马钱子碱，其半数致死量LD50为3.27mg/kg和233mg/kg，小鼠分别腹腔注射士的宁和马钱子碱，其半数致死量LD50为1.53mg/kg和69mg/kg（黄韶清、周玉淑、刘仁树，《现代急性中毒诊治疗学》，北京:人民军医出版社，2002:354），更是进一步佐证了过振华等学者提出的“士的宁毒性巨大，不适合临床应用”观点。综上，目前学术界的观点通常认为，鉴于士的宁毒性巨大，必须想方设法去除士的宁来降低马钱子总生物碱的毒性，以确保临床用药的安全性。

南京中医药大学的蔡宝昌等人在目前学术界的通识上作了微调，认为全部去除士的宁虽然能够实现，但是成本高、其它生物碱成分损失也大，难以实现规模工业化生产；并且他们通过进一步实验研究发现，若能去除总生物碱中的部分士的宁，则既能降低其毒性，又能基本保留其原有的药理活性，更具有可行性和应用前景。如在其授权的中国发明专利（专利号为ZL201010107295.4，申请日为2010.02.08，发明名称为一种提取纯化马钱子总生物碱的方法及其在制药中的应用）中，公开了一种除去马钱子总生物碱中部分士的宁而得到纯化马钱子总生物碱的方法，该技术方案采用不同浓度的乙醇进行提取、纯化，以制得士的宁含量较低的马钱子总生物碱纯化品，然而，该技术方案的缺陷之处在于：①采用醇提方式，提取效率低，产物得率较低。②现有的治疗风湿痹症模式，依旧未脱离目前学术界的理论通识，即士的宁仍作为毒性成分对待，在制备马钱子总生物碱纯化品中仍然简单地以全部去除或部分去除士的宁的思路去提取、纯化。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种马钱子总生物碱的制备方法，以及将该方法制得的马钱子总生物碱应用于治疗风湿痹症的药物中，尤其是治疗类风湿性关节炎的药物中。

本发明采取如下技术方案：

一种马钱子总生物碱的制备方法，其按如下步骤进行：

（1）将中药材马钱子粉碎、过10～40目筛，制得粗粉；

（2）称取粗粉100g～200g，用醇酸溶液1000mL～2000mL加热回流提取、离心、除去沉淀，减压回收醇酸溶液，得到浓缩液；

（3）加pH调节剂，将步骤（2）浓缩液的pH值调至9～14后，用苯或二氯甲烷或乙酸乙酯3000mL～4000mL萃取，减压回收溶剂，减压干燥（温度优选65℃～80℃），得到马钱子总生物碱粉末；

（4）将步骤（3）所得的马钱子总生物碱粉末溶于混酸溶液，离心，取上清液；

（5）继续加pH调节剂，将步骤（4）上清液的pH值调至10～13后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，减压回收溶剂，减压干燥（温度优选65℃～80℃），得到纯化马钱子总生物碱。