[发明专利]松香烷衍生物在炎症介质引起的疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类松香烷衍生物的医药用途，具体地说，涉及具有下式所示结构在制备用于炎症介质引起的疾病药物中的应用。

背景技术

炎症是由活化的炎症或免疫细胞调控的多重过程。在炎症性疾病中，被活化的巨噬细胞所产生的炎症因子，如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等其它炎症因子，是导致炎症性疾病发生的主要原因（Fujiwara N.,et al.Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,2005,4:281-6;Posadas I.,et al.NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.,2000,361:98-106;Tilg H.,et al.Gastroenterology,1992,103:264-74）。近年来研究发现，机体炎症因子的过度表达与多种疾病如风湿性关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性肝炎、肺纤维化以及糖尿病等的发生有密切关系(Coker RK.,et al.EurRespir J.,1998,11:1218-21;Tak PP,et al.J Clin Invest,2001,107:7-11;Lind L.,et al.,Atherosclerosis,2003,169:203-14;Bertolini A.,et al.Pharmacol Res,2001,44:437-50;Grant RW.,et al.Frontiers in Immunology,2013,4:1-10)，是目前国际上相关疾病防治研究的重要热点之一。相关炎症因子的抑制剂新药及候选药物也层出不穷，如惠氏制药的TNF-α抑制剂依那西普用来治疗中度至重度活动性类风湿关节炎；如TWi医药公司在2012年已完成小分子AC-210用来治疗2型糖尿病的Ⅱ期临床实验。它是一种口服的小分子，能够调节细胞内合成生产细胞因子IL-1β。此外，还有数个小分子化合物正在进行临床试验(Elizabeth JH.,et al.Naturereviews,2010,9:293-307)。

松香烷类化合物是一类天然的有机化合物，主要来源于大戟科大戟属植物。大戟属植物很多在临床上用来治疗风湿性关节炎等炎症性疾病。比如从狼毒大戟中分离得到的松香烷二萜类化合物17-hydroxy-Jolkinolide B对MDA-MA-468肿瘤细胞具有显著抑制活性，通过研究其分子作用机制，发现17-Hydroxy-jolkinolide B直接作用于致癌基因JAK家族激酶，而且是通过共价键的形式作用于该家族蛋白的一个新区域(Wang Y.et al.,Cancer Research,2009，69：7302-7310)。日本Shoyama课题组在2012年报道了17-hydroxy-jolkinolide B（HJB）具有显著抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞炎症因子的产生，并且能够降低环加氧酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达水平，提示该化合物具有潜在的治疗炎症相关疾病的作用(Uto T.et al.,International Immunopharmacology,2012,60:7067-75)。

发明内容

本发明公开了松香烷类化合物在抗炎活性方面的药物应用，制备了一系列17-hydroxy-jolkinolide B的衍生物，且进一步发现新衍生物比母体化合物抗炎活性更强。本发明有望开发用于炎症介质引起的疾病药物。

本发明涉及的松香烷衍生物是由17-hydroxy-jolkinolide B制备得到的衍生物。17-hydroxy-jolkinolide B及其制备的衍生物属于二萜类化合物。这些衍生物对促炎细胞因子，尤其是TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子以及iNOS和COX-2等炎症介质具有显著抑制作用。

由17-hydroxy-jolkinolide B制备的衍生物有以下化学通式：

式中：R为H或直链或支链或环状结构的烷基；或者为直链或支链或环状结构的酰基；或带有杂原子的直链或支链或环状结构的烷基或酰基。

本发明特别对以下具体化合物进行了筛选：

其中：

编号HJB为17-hydroxy-jolkinolide B(17-羟基岩大戟内酯B)。编号HJB-1和HJB-2为17-hydroxy-jolkinolide B的衍生物。