[发明专利]一种拆分噁唑烷酮衍生物光学异构体的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁唑烷酮衍生物光学异构体的分析与分离测定方法，尤其是涉及一种高效液相色谱法分析分离测定方法。

背景技术

血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。目前，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。

现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容。主要有凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。以肝素和低分子肝素未代表的凝血酶抑制剂存在口服无效，非选择性和高出血风险等缺点。以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但存在治疗指数窄，高出血风险等缺点。

近年研究表明，Xa是研制新型抗凝药物的最佳靶点。专利CN201110337461.4提供了一种新的式（Ⅰ）化合物，是凝血因子Xa的低分子量可口服给药抑制剂，可以用于预防/治疗疾病，优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症，特别是深度静脉血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。

式（Ⅰ）化合物的化学结构：

化学名称：

(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)－1,3－噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。

作为治疗人类疾病的药品，其疗效和安全性与杂质含量有直接的关系，有必要控制其原料药和制剂中的光学异构体杂质，因此有必要建立一个检测式（Ⅰ）化合物光学异构体的方法，并控制原料药及其药物制剂的质量。

申请人发现，以多糖衍生物共价键合手性柱为固定相，采用包含有机胺改性剂的极性溶剂作为流动相，采用该方法可以快速的拆分式（Ⅰ）化合物光学异构体，可用于进行质量控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分析分离式（Ⅰ）化合物光学异构体的高效液相色谱方法，从而实现式（Ⅰ）化合物的快速分离测定。

本发明采用一种高效液相色谱法实现式（Ⅰ）化合物与其光学异构体的分离，从而达到控制式（Ⅰ）化合物光学异构体杂质的目的。

本发明所述的用高效液相色谱法分析分离式（Ⅰ）化合物光学异构体的方法，色谱条件为以多糖衍生物共价键合手性柱为固定相，以极性溶剂作为流动相，该流动相中包含有机胺改性剂。

多糖衍生物共价键合手性柱可为IA，规格为250mm*4.6mm，5um。

本发明所述流动相中的极性溶剂为低级醇和乙腈的混合溶液。其中低级醇选自以下化合物：甲醇、乙醇、异丙醇。其中乙腈-低级醇溶液体积比为85：15～95：5。

本发明所述流动相中包含的有机胺改性剂选自二乙胺、三乙胺。

其所占混合流动相溶液的体积百分比为0.05～0.2%。

本发明所述的式（Ⅰ）化合物光学异构体分析分离方法，可按照以下方法实现：

（1）色谱条件：以多糖衍生物共价键合手性柱为色谱柱，以低级醇和乙腈的混合溶液，添加有机胺改性剂作为流动相，其中检测波长为220～250nm；柱温为30～40℃；流动相流速为0.80～0.90ml/min；

（2）样品配制：采用极性溶剂制得含式（Ⅰ）化合物及其光学异构体各为10ug/ml的溶液作为系统适应性溶液；采用极性溶剂制得含式（Ⅰ）化合物10ug～100ug/ml的溶液，作为供试品溶液。

（3）取（2）的样品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。

采用本发明方法，能够有效的拆分式（Ⅰ）化合物的光学异构体，使两者的分离度达到《中国药典》有关要求，从而实现了式（Ⅰ）化合物与其光学异构体的分离测定。本发明建立了专属性强、精密度好、回收率高、操作简单快速的高效液相色谱法，可有效控制式（Ⅰ）化合物的光学纯度和质量，从而保证临床用药的安全性与有效性。

附图说明

图1空白溶剂-甲醇的色谱图（实施例1）

图2式（Ⅰ）化合物与其光学异构体的分离色谱图（实施例1）

图2中1号峰为式（Ⅰ）化合物的色谱峰，2号峰为式（Ⅰ）化合物光学异构体的色谱峰，二者分离度为3.32

图3式（Ⅰ）化合物中光学异构体的测定色谱图（实施例1）

图3中1号峰为式（Ⅰ）化合物的色谱峰，2号峰为式（Ⅰ）化合物光学异构体的色谱峰。

图4式（Ⅰ）化合物与其光学异构体的分离色谱图（实施例2）

图4中1号峰为式（Ⅰ）化合物的色谱峰，2号峰为式（Ⅰ）化合物光学异构体的色谱峰，二者分离度为2.98