[发明专利]一种氢溴酸加兰他敏分散片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及老年病领域，即一种的氢溴酸加兰他敏分散片及其制备方法，用于治疗老年性痴呆症。

发明背景

随着人口的老龄化，老年人的精神卫生问题日渐突出，国外流行病学调查表明，65岁及以上人群中痴呆患病率为5～7%，其中50～70%为老年性痴呆(AD)。我国过去报道的痴呆患病率远低于国外，但近年来国内的调查表明:65岁以上的人群中，痴呆患病率约为4.61%，其中AD约占2.9%，已与国外的报道接近。尤其值得重视的是AD的患病率随着年龄的增长而迅速增加。目前我国60岁以上人口已占总人口的10%，人口预期寿命高达70岁。因而阿尔茨海默病药物的研究已是医学界和全社会必须面对的重要问题。

氢溴酸加兰他敏化学名:11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3，2-ef][2]-苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。迄今，世界上只有中国、如苏联、保加利亚生产这种天然药物。中国药典1977、1985、1990、1995年版载有氢溴酸加兰他敏原料药和注射液。1960年以来，氢溴酸加兰他敏为AchE抑制剂，其注射液和片剂已成功地用于小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肠麻痹的治疗及作为抗箭毒类药物和手术麻醉后的催醒剂。随着人们对老年性痴呆的发病机理认识的深入，认为老年性痴呆是由于大脑皮质胆碱乙酰基转移酶(CAT)缺损而引起的，痴呆的严重程度和记忆的缺损与皮质的胆碱能传导有关，于是80年代初开始了用AchE抑制剂的加兰他敏治疗老年性痴呆的研究。1987年美国的Davis Binnie率先获得了用加兰他敏治疗老年性痴呆的专利。此后，很多国家相继开展了大量的与此相关的药效学和药代动力学实验。试验结果表明，作为第二代胆碱酯酶抑制剂的加兰他敏在神经突触中通过与乙酰胆碱竞争结合乙酰胆碱酯酶，阻断此酶对乙酰胆碱的降解，进而增加脑内乙酰胆碱的浓度。

分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。

氢溴酸加兰他敏在人体中的口服吸收生物利用度不高，广泛的范围一般为10-50%，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。氢溴酸加兰他敏的溶解性依赖于pH，氢溴酸加兰他敏在在胃肠道的中性环境中可溶。氢溴酸加兰他敏的通透性非常低并且也是依赖pH环境的，在胃肠道中，当环境pH从酸性增加到中性时，氢溴酸加兰他敏的通透性降低。由于氢溴酸加兰他敏复杂的生物药剂学性质，研发氢溴酸加兰他敏的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。

羟丙基-β-环糊精（ΗΡ-β-CD）呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。

发明内容

为了增加药物的稳定性，进一步提高氢溴酸加兰他敏的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本发明提供了一种氢溴酸加兰他敏的分散片，它含有氢溴酸加兰他敏、羟丙基环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，特别地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露。

氢溴酸加兰他敏在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β-环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。

本发明的目的在于提供一种能提高生物利用度的氢溴酸加兰他敏分散片及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。

一方面，本发明提供一种氢溴酸加兰他敏分散片，其由氢溴酸加兰他敏、羟丙基-β-环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的氢溴酸加兰他敏与羟丙基-β-环糊精重量比为1：1-5，且氢溴酸加兰他敏与羟丙基-β-环糊精形成包合物；所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。