[发明专利]甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的用途

说明书

本发明公开了一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备(a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤；和/或，抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或(c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。本发明所涉及的化合物能够下调P13K/Akt信号通路中Akt磷酸化水平，作用效果与新型小分子靶向药物MK2206相当；而细胞水平的研究发现，以NY1为代表的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对肿瘤细胞具有良好的增殖抑制效果，与MK2206有所不同的是，NY1对PTEN缺失型的细胞作用效果更好。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的抗肿瘤用途。

背景技术

肿瘤是目前人类所面临的最严重的公共健康问题，近年来肿瘤每年造成全球数百万人死亡，开发高效低毒的抗肿瘤药物成为肿瘤治疗的关键所在。目前，抗肿瘤药物研发的重点已经由细胞毒类药物的开发转移到靶向药物的开发。伊马替尼的成功上市，让人们看到了治愈肿瘤的希望，由此小分子靶向药物的开发进入了蓬勃发展的时期，各个与肿瘤相关的信号通路抑制剂相继上市，取得了巨大的成功。

研究发现，PI3K/Akt信号通路异常活化存在于多种肿瘤中，其中Akt磷酸化而活化是该条通路活化的关键步骤，Akt的T308位点和S473位点同时活化是Akt活化的必要条件。PI3K/Akt信号通路抑制剂开发已经成为抗肿瘤药物研发的热点，目前已有数十个该类型药物处于临床试验阶段，MK2206和Triciribine就该类型药物的典型，临床治疗结果显示效果显著，有着很好的开发前景。鉴于PI3K/Akt信号通路的异常活化在肿瘤中的普遍存在，成功开发此类药物必然能取得良好的社会效益和经济效益。

苯并咪唑酮是咪唑环上2位碳原子的氧化衍生物，在染料工业中作为中间体具有非常广泛的用途(Jolanta S.et al.Dyes and pigments.2001，15-27)。除此之外，苯并咪唑酮衍生物也具有明显的药理活性，作为临床用药普遍应用，如第二代抗组胺药物奥沙米特就属于苯并咪唑酮衍生物(Iwamoto K.，et al.Arzneimittel-forschung-drugResearch.2001，51：971-976.)。中国专利申请CN201110326737.9中，申请人在在苯并咪唑酮N3位引入甲基丙烯酰基后，所得甲基丙烯酰基苯并咪唑酮(甲基丙烯酰基苯并咪唑(硫)酮)衍生物表现出了极高的抗细菌活性。同时在该专利申请中公开了此类化合物的制备方法，并给了具体结构。

发明内容

本发明的目的在于提供一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物在抗肿瘤治疗方面的应用。

本发明的第一方面，提供了一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备(a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或(c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。

在另一优选例中，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有式I结构；

其中，

R代表：