[发明专利]维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法。 

背景技术

糖尿病（Diabetes Inellitus）是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。随着生活水平的提高，糖尿病已成为一种常见病，其发病率也在逐年增加。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5%-10%，我国的患病率也已达3%。糖尿病病人中90%以上为Ⅱ型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但由于机体的胰岛素抵抗作用增强，而使胰岛素的作用效果不明显，因此患者体内的胰岛素缺乏是一种相对缺乏。在Ⅱ型糖尿病发病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖药物治疗，目前临床常用的口服抗糖尿病药物包括磺酰脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类（格列酮类）。 

维格列汀（Vildagliptin）是一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素/胰高血糖素的比率，导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生产量减少，进而降低血糖，适用于治疗Ⅱ型糖尿病。 

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯是合成维格列汀的关键中间体，而现有技术关于(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成方法主要有以下两种： 

方法1.采用L-脯氨酸为最初始的原料，具体合成途径如下所示，通过氨基的BOC保护、 羧基的酰胺化、氨基的去保护、氨基的氯乙酰基化，最后通过酰胺的脱水缩合得到目标产物。 

方法2.采用如下路线合成，具体包括以下步骤： 

(1)L-脯氨酸与氯化亚砜发生酰化反应，得到L-脯氨酰氯； 

(2)L-脯氨酰氯与氨水发生反应生成L-脯氨酰胺； 

(3)L-脯氨酰胺与氯乙酰氯发生反应得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯； 

(4)(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氢吡咯在低温条件下与三氯氧磷发生脱水反应生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。 

但上述两种方法分别具有以下缺点： 

方法1：该技术虽然比较成熟，但是该工艺路线比较繁琐，需要通过氨基的BOC保护和去保护，最终氨基脱水缩合时用到了毒性比较大三氯氧磷和高沸点溶剂N,N-二甲基甲酰胺，处理比较麻烦。该工艺虽然成熟，由于路线比较长、耗时长，不利于工业化。 

方法2.该合成方法的路线虽然短，但是第一步和二氯亚砜反应生成酰氯时会发生脯氨酸自身缩合反应生成脯氨酸的二聚体等，并且有酰胺向氰基转化时要用三氯氧磷和DMF，毒性大，后处理繁琐，由于这些缺点的存在使得该工艺不宜于工业化。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，该方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的 优点，适宜于工厂化大规模生产。 

本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，合成路线为： 

以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，具体包括以下步骤： 

S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成：