[发明专利]含阿哌沙班的药用制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种含阿哌沙班新晶型的药用制剂及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式为C₂₅H₂₅N₅O₄，分子量为459.50。结构式如下：

激活凝血因子Xa(其主要实际作用是通过凝血酶原的限制性蛋白质水解产生凝血酶)在凝血的最后的共同路径中处于连接内源性和外源性激活机制的重要地位。凝血酶(在由其前体产生纤维蛋白凝块的路径中的最终的丝氨酸蛋白酶)的产生通过形成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa，凝血因子V，Ca²⁺和磷脂)得到放大。由于一个凝血因子Xa分子经计算可产生138个凝血酶抑制分子，凝血因子Xa可能在中断凝血系统中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制剂是一类有效治疗血栓栓塞病症的化合物。

阿哌沙班(apixaban) 是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events，VTE)。

阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。所以寻求提高阿哌沙班溶出度的方法迫在眉睫。

专利CN102770126A提供药物组合物中活性物质为N-1或H2-2的晶型，其包含具有等于或小于约89μm的D₉₀(经激光散射方法测量)的晶状阿哌沙班颗粒以及药用稀释剂或载体，最优选D₉₀小于25μm。且申请和权利要求中规定的粒度是指使用激光散射技术确定的粒度，采用干法制粒工艺制备。

此发明通过减小原料粒度增加溶出，用干法制粒工艺制备，工业化生产中存在耗时长、能耗消耗大，生产效率低，成品收率较低等问题。

专利CN 102908324 A为解决上述技术问题，将阿哌沙班制备成固体分散体，然后与处方量的微晶纤维素；交联聚维酮；微粉硅胶混合均匀直接压片。制备固体分散体如下：将聚乙二醇6000加热至60℃熔融，加入阿哌沙班剧烈搅拌为10000～20000r/min；对搅拌后的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却0℃固化2h；固化物粉碎并过80目筛并20℃减压干燥4h，得到阿哌沙班固体分散体。

此发明理论上虽然解决了阿哌沙班的溶出问题，但其水溶性载体用了10-20份的表面活性剂聚乙二醇6000，制备过程中需加热、剧烈搅拌、低温冷却固化、常温减压干燥步骤繁琐，且难于操作，不易于实现大量生产；最主要是在患者服药的同时也服用了大量的聚乙二醇6000，给患者带来更大的副作用和不良反应。

发明内容

针对以上两个专利中存在的问题，本发明旨在提供一种含阿哌沙班某晶型的药物制剂。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

一种含阿哌沙班的药用制剂，包括阿哌沙班晶型R、水溶性载体材料、填充剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂；其重量份分别为：阿哌沙班1～10份，水溶性载体材料为5～90份，填充剂为5～90份，崩解剂为0.2～4份，表面活性剂为0.2～3份，润滑剂为0.1～1份；其中所述阿哌沙班晶型R的X-粉末衍射图如说明书附图1所示。

优选地，所述阿哌沙班晶型R的X-粉末衍射的衍射角(2θ±0.2°) 在5.926，6.997，10.958，11.903，12.743，13.499，15.026，15.600，16.127，17.458，19.029，21.412，22.639，24.351，25.900，26.590，27.111，28.708，30.024，30.991，36.615，38.807，41.633，42.705处有特征峰，其中X-粉末衍射图用Cu-Kα射线得到的图谱。