[发明专利]5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2;4(1H;3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法

说明书

本发明提供一种5‑氯‑6‑[(2‑亚氨基‑1‑吡咯烷)甲基]‑2,4(1H,3H)‑嘧啶二酮或其盐的制备方法，以6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮为起始原料，通过6位甲基氧化，5位氢发生氯代，再还原6位醛基，与2‑氨基吡咯烷或相应的盐缩合后得到目标产物。本发明操作简单，工艺稳定，适合工业化生产，且产率高，纯度高，成本低。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法。

背景技术

TIP盐酸盐，全名：5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。由Taiho(日本大冢制药的子公司)开发的TAS-102，是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂(TIP盐酸盐)Tipracilhydrochloride(MUP-98156)的复方，用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场方面，目前本品尚未上市。

据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46.3/10万，其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7.25/10万。

目前，文献公开的TIP盐酸盐的制备方法只有一种即由Taiho(日本大冢制药的子公司)申请的专利(WO9630346)中的制备方法，其合成路线为：

该合成路线中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料得到化合物4文献报道的总收率仅为18％，且化合物5和化合物6溶解性极差，在多数有机溶剂中都几乎不溶，纯化相当困难，大大增加了其制备成本(化合物6的成本达十几万/kg)，并进一步影响到目标产物的质量和生产成本。

发明内容

本发明目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。

本发明是通过下列技术方案实现的：

制备5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其盐的方法，包括以下步骤：

a.以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮为起始原料，在有机溶剂A中，加入氧化剂，在合适温度下反应得到化合物1；

b.化合物1在有机溶剂B中，在合适温度下通过氯代反应得到化合物2；

c.化合物2在有机溶剂C中经还原6位醛基得化合物3；

d.化合物3在有机溶剂D中使6位羟基发生卤代反应得化合物4；

e.化合物4与2-亚氨基吡咯烷或其对应的盐在有机溶剂E中，加入催化剂，发生缩合反应得到目标产物；

任选的，步骤e所得产物还可以再与对应的酸成盐，更优选的，步骤e所得产物再与盐酸成盐得盐酸盐。

优选的，所述有机溶剂A选自冰乙酸或/和1,4-二氧六环，更优选冰乙酸。

优选的，步骤a中的氧化剂选自二氧化硒，更优选的，二氧化硒与6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的重量比为1:1-2:1，更优选1.2:1。

本发明尤为特别的是，6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮经氧化后，应先进行5位氯代，再还原6位醛基。

优选的，步骤a中所述合适温度范围为80-130℃，更优选120℃。