[发明专利]一种纯化L-脯氨酰胺的方法

说明书

本发明提供了一种精制L‑脯氨酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将L‑脯氨酰胺粗品在醇类搅拌溶清；加入吸附剂，保温搅拌，过滤；(b)向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；(c)过滤，烘干得L‑脯氨酰胺。本发明提供的方法操作简便，且获得的产品质量好。

技术领域

本发明涉及一种纯化L-脯氨酰胺的方法。

发明背景

L-脯氨酰胺是抗糖尿病药物维格列汀的重要中间体，结构式如下所示：

刘超程等(化学试剂，2005，Vol.27，No.7，441-442)报道由L-脯氨酸制取L-脯氨酸甲酯，然后甲酯溶液在加压、低温条件下通氨气进行氨解制得，生产出来的L-脯氨酰胺颜色偏黄，且有大量的大极性杂质(L-脯氨酸)被带到产品中。

由于L-脯氨酰胺具有手性结构，因此会有一部分生成的异构体D-脯氨酰胺残留在产品中，该异构体杂质与产品极性很接近，导致精制困难。CN102432616A报道使用乙酸乙酯为溶剂对L-脯氨酰胺进行精制，但颜色、杂质精制效果不是很理想，无法满足维格列汀对高质量L-脯氨酰胺的要求。

为此有必要开发一种有效的精制L-脯氨酰胺的方法，以满足制药领域对高质量中间体的需要。

发明内容

本发明的目的是提供适合工业化生产的纯化L-脯氨酰胺的方法，使L-脯氨酰胺产品的纯度符合维格列汀对高质量的要求。

更具体而言，本发明提供了一种纯化L-制脯氨酰胺的方法，包括以下步骤：

(a)将L-脯氨酰胺粗品在醇类搅拌溶清；加入吸附剂，保温搅拌，过滤；

(b)向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；

(c)过滤，烘干得L-脯氨酰胺。

步骤(a)所述L-脯氨酰胺粗品由酯化、氨解制得，可以见参考实施例。

步骤(a)所述L-脯氨酰胺粗品溶清以及加入吸附剂的温度为40～60℃，优选为50～60℃。

步骤(a)所述醇类优选为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇，进一步优选为乙醇或异丙醇。

步骤(a)所述L-脯氨酰胺与醇类溶剂质量比为1∶0.5～1∶2，优选为1∶0.5～1∶1。

步骤(a)所述吸附剂选自活性炭、硅藻土、硅胶、助滤剂中，进一步优选为硅藻土、活性炭。

步骤(a)在加入吸附剂后保温搅拌时间控制在1～2小时。

步骤(b)所述反溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯或乙醚中，进一步优选为正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。

步骤(b)所述L-脯氨酰胺与反溶剂质量比为1∶2～1∶6，进一步优选为1∶3～1∶4。

步骤(b)所述滴加反溶剂时的温度40～60℃，进一步优选为50～60℃。

步骤(b)所述降温方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。

步骤(c)所述烘干温度控制在50～60℃。

本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质量好，精制后L-脯氨酰胺产品颜色为白色，纯度≥99.8％，L-脯氨酸≤0.1％，D-脯氨酰胺≤0.1％，能够满足生产维格列汀对高质量中间体的要求。

说明书以及具体实施方式所指纯度由常规高效液相色谱分析方法测定，测定结果中的纯度中包含了L-脯氨酰胺和D-脯氨酰胺；L-脯氨酸使用气相方法测定；D-脯氨酰胺另由手性高效液相色谱分析方法测定。

具体实施方式