[发明专利]对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用

说明书

技术领域

本申请是针对申请号为200980101704.5，申请日为2009年12月18日，名称为“对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及一种对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用，尤其涉及通式(Ⅰ)的化合物、其水合物，其可药用盐，其制备方法和含有一个或多个这些化合物的组合物，以及该化合物在制备治疗和预防炎症或炎症相关的病症的药物中的应用，特别是在制备环氧合酶和/或脂氧化酶选择性抑制药物中的应用。

背景技术

非甾体抗炎（NSAIDs）药物由于其具有确定的抗炎、镇痛效果，被广泛应用于炎症、疼痛、风湿性疾病和运动损伤的治疗，但肠胃并发症是长期服用非甾体抗炎药物最常见的副作用，包括威胁生命的溃疡，限制了非甾体抗炎药物的应用。新开发的环氧合酶（COX-2）抑制剂在治疗炎症、疼痛的同时，可以明显降低肠胃并发症的发生，这类药物在上市后很快被广泛使用，代表性的药物有默克公司的罗非昔布和辉瑞公司的塞来昔布等。

2008年10月，英国医学杂志《柳叶刀》报道了环氧合酶抑制剂的最新研究结果，环氧合酶抑制药物会增加患中风和心脏病的几率，服用罗非昔布，心脏病复发或死亡的风险是未服用的2.7倍，服用塞来昔布的风险为2倍，服用双氯芬酸的风险为1.9倍，服用布洛芬的风险为1.3倍。

本发明的化合物是对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐。对羟基苯丙烯酸衍生物有良好的心血管安全性，其结构特征为对羟基苯丙烯酸衍生物的α位上的苯环和β位上的苯环位于不饱和杂环的同一侧，在α-位苯环的对位上有氨基磺酰基等，在β-位苯环的对位上有氧原子可与不饱和键形成对羟基苯丙烯酸结构。本发明的化合物结构中的对羟基苯乙烯能与多种酶活性中心相作用，苯环对位上的羟基与抑制前列腺素（PGs）有关，去掉羟基后其活性会明显降低（Chem.Pharm.Bull.34(1986):121-129）；与苯环共轭的烯烃双键，也能够提高抑制前列腺素的活性，如果还原为饱和烷烃，则活性会消失（Chem.Pharm.Bull.34(1986):1619-1627.）；另一个苯环上的磺酰基是对环氧合酶进行选择性抑制的药效基团（J.Med.Chem.40(1997):1347-1365.）；对羟基苯丙烯酸结构具有较强的抗炎活性和心血管安全性。另外对羟基苯乙烯也表现出较强的脂氧化酶（LOX）选择性抑制活性（US4440784;US4971996），对环氧合酶和脂氧化酶的协同抑制作用有利于降低心血管风险（Cancer Prev.Res.2(2009):288-290.）。

咖啡酸和阿魏酸都是具有对羟基苯丙烯酸结构的中药活性成分，其中咖啡酸是3,4-二羟基苯丙烯酸，阿魏酸是3-甲氧基-4-羟基苯丙烯酸。

咖啡酸具有缩短血凝及出血时间的作用，对内脏的止血效果较好，毒性较小。咖啡酸还有广泛的抑菌和抗病毒活性，对腺病毒和副流感都有较强的抑制作用。咖啡酸苯乙酯是蜂巢蜡胶中的活性成分，是咖啡酸所形成的酯，它具有抗病毒，抗炎，抗氧化、调节免疫的功能，可以抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等(咖啡酸苯乙酯对激活的大鼠血管平滑肌细胞增殖的抑制作用.心脏杂志,05(2007):513-516)。绿原酸是金银花的抗菌有效成分之一，也是咖啡酸所形成的酯，它具有显著的药理活性，如抗菌，抗病毒、抗诱变、抗肿瘤和保肝等。

阿魏酸除了抗炎、抗菌作用以外，在降血脂、抗血栓、防治冠心病方面也具有优良的活性，且毒副作用较小。研究表明阿魏酸有以下生理作用：抗菌消炎、抗动脉粥样硬化、抗血小板凝集和血栓、抗肿瘤、抗突变等，能被人体吸收并易于从尿中排出，不会在体内累积，因此是一种安全性很高的药物。在30例冠心病充血性心力衰竭治疗研究中，总有效率96.7%（注射用阿魏酸钠治疗冠心病充血性心力衰竭疗效观察.河北医学,10(2004):982-984），在对36例脑梗塞治疗中，有效率为83.3%（阿魏酸钠治疗脑梗塞36例.海南医学,18(2007):1-2）。

对羟基苯丙烯酸衍生物还具有较强的扩血管活性，同时表现出一定的钾通道开放活性，对于治疗和预防高血压病很有前途（α-苯基取代肉桂酰胺类化合物的合成及其钾通道开放活性.药学学报,36(2001):502-506）。

本发明提供一种新型的对羟基苯丙烯酸衍生物及其可药用盐，实验表明对羟基苯丙烯酸衍生物在治疗炎症的同时，降低肠胃的副作用，在心血管方面也有较好的安全性，本发明的化合物做为治疗炎症或炎症相关的病症的前体药物将有很好的前途。

发明内容