[发明专利]一种制备呋喃肟酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种制备呋喃肟酸的方法，属于化学合成技术领域。 

背景技术

呋喃肟酸，化学名称是（(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧亚胺基乙酸），它是重要的医药中间体。主要用作生产第三代头孢类抗生素-头孢呋辛酸的应用。其在制备头孢呋辛酸的应用中原主要以呋喃肟酸胺盐的形式进行使用。其传统的制备工艺主要是2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧基胺发生肟化反应制得。室温下,2-氧代-2-呋喃基乙酸用50%乙醇作溶剂与甲氧基胺反应生成呋喃肟酸，收率仅为61%。由于呋喃肟酸熔点较低，酸性强，晶形不好，在生产、存放及使用过程中易吸潮结块，特别是在制备过程中不易纯化，需要使用毒性大的苯作溶剂进行精制，因此开发环保高效的工艺意义重大。 

合成呋喃肟酸的关键是合成主要原料2-氧代-2-呋喃基乙酸,目前多数企业采用以2-乙酰基呋喃为原料，经肟化、重排、水解多个步骤来制备2-氧代-2-呋喃基乙酸。主要的三条合成路线如下所示: 

(1)以2-呋喃乙酸为原料,经氯代、氰代、水解、肟化制备2-氧代-2-呋喃基乙酸反应路线； 

(2)以乙酰呋喃为原料经羟醛缩合、氧化合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的路线； 

(3)以1-(2-呋喃基)-2-硝基乙醇为原料,在乙醇和甲醇的混合溶剂中利用铜盐做催化剂氧化合成而得2-氧代-2-呋喃基乙酸的反应路线。 

路线(1)使用强腐蚀性的氯化亚砜和剧毒的氰化物，不适合工业化生产；路线(2)和路线(3)都因反应条件较难实现，收率都较低。 

发明内容

本发明的目的是克服上述不足而提供一种制备呋喃肟酸的方法，反应简洁、污染小、收率高。 

本发明采取的技术方案为： 

一种制备呋喃肟酸的方法，包括步骤如下： 

（1）将2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、盐酸在水中混合发生肟化反应生成酮肟，酮肟在Br Φnsted酸离子液体催化剂催化下发生Beckmann重排反应生成酰胺，酰胺酸性条件下水解、分离提纯得到2-氧代-2-呋喃基乙酸； 

（2）将2-氧代-2-呋喃基乙酸在溶剂中酸性条件下与甲氧胺盐酸盐反应，分离、提纯得到呋喃肟酸。 

上述制备呋喃肟酸的方法中： 

步骤（1）所述的2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、HCl的摩尔比为1:1～2.5:1.5～2.0，优选1:1.5:2.0。水的用量为每摩尔2-乙酰基呋喃加300-500ml水。盐酸质量浓度在30%-40%。所述的盐酸优选滴加。 

步骤（1）所述的肟化反应温度在20～50℃，反应2-6h；优选40℃反应6h，因为试验得20℃、30℃产品收率很低，温度升高反应速度加快，产品收率明显提高，由于较高温度下副反应发生几率大，反应温度优化为40℃。 

步骤（1）所述的BrΦnsted酸离子液体为咪唑型的离子液体、吡啶型的离子液体、吡咯烷型的离子液体或季膦型的离子液体。 

所述的咪唑型的离子液体为1,3-二甲基咪唑硫酸氢盐、1-乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐、1,3-二甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-乙烯基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-乙基-2,3-二甲基咪唑甲磺酸盐或1-丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐；所述的吡啶型的离子液体为1-丁基-3-甲基吡啶四氟硼酸盐、N-己基-3-甲基吡啶甲磺酸盐或N-辛基-3-甲基吡啶四氟硼酸盐；所述的吡咯烷型的离子液体为N-甲基-丁基吡咯烷对甲苯磺酸盐、N-甲基-乙基吡咯烷甲磺酸盐或N-甲基 -丁基吡咯烷四氟硼酸盐；所述的季膦型的离子液体为甲基三丁基膦四氟硼酸盐、丁基三苯基膦四氟硼酸盐或磺酸丁基三磺酸苯基硫酸盐。 

2-乙酰呋喃与离子液体催化剂的质量比为1:0.02～0.08。加入离子液体催化后，可明显提高产品的收率，而且可减少反应时间，提高产品的质量。2-乙酰呋喃与离子液体的质量比例优选为1:0.05。 

步骤（1）所述的Beckmann重排反应为20～50℃反应3～7小时。 

步骤（1）所述的酸性条件下水解为用盐酸酸化水相至pH<0.5。 

步骤（2）中2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1.5，优选1：1.2。 

步骤（2）反应体系的pH值为2.0～6.0，反应温度控制40-50℃反应8-10h。