[发明专利]一种结肠靶向型pH敏感水凝胶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种结肠靶向型pH敏感水凝胶的制备方法和应用。

背景技术

口服结肠靶向给药系统(oral colon—specific drug delivery system OCDDS)，是指通过一定的制剂学手段，使药物经口服后不在胃肠道上端释放，运送回肠至盲肠部位或结肠后才开始崩解或蚀解并释放出药物，从而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。

OCDDS由载体材料和目标药物构成，主要根据胃肠道和结肠特有的生理特点和载体特性来设计，目前OCDDS主要有6个大类：pH依赖型结肠靶向给药系统、时间依赖型结肠靶向给药系统、菌群／酶触发型结肠靶向给药系统、压力控制型结肠靶向给药系统、生物黏附型结肠靶向给药系统、复合型结肠靶向给药系统。

胃肠道中pH逐渐递增，结肠中pH相对较高，为pH依赖型结肠靶向制剂的生理学基础；结肠中存在高浓度的肠道微生物，某些多糖的交联化合物易受结肠微生物降解，具有良好的结肠靶向性。

发明内容

针对天然大分子多糖类材料结肠定位性差，药物提前释放导致无法达到结肠治疗的问题，本发明提出一种结肠靶向型pH敏感水凝胶及其制备方法和应用，不需要包衣或其他避免胃肠道破环作用等繁琐操作的结肠靶向水凝胶，是一种新型改善水溶性药物剂的方案。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种结肠靶向型pH敏感水凝胶，包括用于负载药物的硬酯酸单甘油酯，在其外周裹覆有钙化的海藻酸钠凝胶层；

其中，硬酯酸单甘油酯与钙化的海藻酸钠凝胶层的质量比为2:1～1:1。

在负载药物时，硬酯酸单甘油酯与药物物理混合，然后再裹覆海藻酸钠凝胶层；

在外部环境pH=7.4时，外层裹覆的钙化海藻酸钠逐渐溶胀溶蚀，体温下硬酯酸单甘油酯融化，所负载的药物逐渐释放出来。

所述的药物为水溶性药物或两亲性的药物。

以质量分数计，包括至少50%的硬脂酸单甘油脂，至少30%的海藻酸钠凝胶，至少1.0%的钙离子。

以质量分数计，所述的硬酯酸单甘油酯与海藻酸钠的质量比为40:22.5～30；

所述的钙化的海藻酸钠是以氯化钙作为交联剂，海藻酸钠胶浆固化至少24h再经干燥而形成的，海藻酸钠与氯化钙的质量比为10～25:1。

所述的海藻酸钠胶浆的质量浓度为7.5%，所述的氯化钙来自质量浓度3%的氯化钙溶液。

一种结肠靶向型pH敏感水凝胶的制备方法，包括以下操作：

1）在水浴下，将硬酯酸单甘油酯充分融化，再将其与待负载的药物混匀，低温下凝固，得到载药的硬酯酸单甘油酯；

2）以质量份数计，在载药的硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆海藻酸钠胶浆，再加2.4%～6%的氯化钙进行固化，干燥后得到结肠靶向型pH敏感水凝胶。

进一步，具体包括以下操作：

1）在70℃下水浴1～3min，将硬酯酸单甘油酯充分融化，再将其与待负载的药物混匀，4～20℃下凝固，得到载药的硬酯酸单甘油酯；

2）以质量份数计，在载药的硬酯酸单甘油酯上均匀裹覆质量浓度为5～7.5%的海藻酸钠胶浆，再用质量浓度为2～3%氯化钙溶液进行钙化，钙化时间24h以上，然后于15～20℃干燥10～12h得到结肠靶向型pH敏感水凝胶。

所述的海藻酸钠胶浆的质量浓度为7.5%，氯化钙溶液的质量浓度为3%，

所述的硬酯酸单甘油酯与海藻酸钠胶浆的质量比为4:3，氯化钙溶液与海藻酸钠胶浆的质量比为1:10。

以质量比计，硬脂酸单甘油脂:海藻酸钠胶浆:氯化钙溶液=40:30:3。

所述的结肠靶向型pH敏感水凝胶在制备结肠靶向给药的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明为使水溶性药物HSS在体内缓慢释放以延长疗效，以硬酯酸单甘油酯为药物的载体，其外裹覆具有pH敏感性及菌群触发性的钙化海藻酸钠，提出一种有效的结肠靶向水凝胶制备方法，探索了水溶性药物缓释或控释的可能性和方法。同时减轻患者对氢化可的松琥珀酸钠因临床上多为注射剂的不顺应性和痛苦。

本发明制备的水凝胶在很大程度上抑制了水溶性药物氢化可的松琥珀酸钠在胃及小肠的释放，药物定向到达结肠部位发挥药效，减少药物提前释放，大大提高了药物到达结肠部位的量，以达到结肠靶向治疗效果，并且降低由于全身吸收引起的毒副作用。