[发明专利]雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言，涉及雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病，多发于老年人和绝经后妇女。该病通常会影响到全身骨骼，其中骨折是骨质疏松的主要并发症，最常见的是引起脊椎和髋骨的骨折。我国60岁以上老人有2亿多，已进入老龄化社会。其中60～70岁的老人有1/3患骨质疏松症，80岁以上的女性患有该病的更多，占到2/3。骨质疏松症的发病率逐渐增加，使用安全有效的预防和治疗骨质疏松的药物很必要。目前临床用于治疗骨质疏松症的药物主要分为骨吸收抑制剂和骨形成刺激剂两类，分别作用于破骨细胞和成骨细胞。雷奈酸锶是目前唯一同时作用于破骨细胞和成骨细胞的药物，是具有划时代意义的新一代骨质疏松治疗药物，其对降低骨质疏松引起的骨折风险、增强骨强度和骨密度都有肯定的疗效，因此开发雷奈酸锶具有重大社会与经济效益。

关于雷奈酸锶的合成路线，国内外大多数文献报道以3-氧代戊二酸二乙（甲）酯为起始原料，经过环合、烷基化、水解、成盐生成。3-氧代戊二酸二乙（甲）酯是最关键的起始原料，目前合成3-氧代戊二酸二乙（甲）酯以无水柠檬酸为原料在发烟硫酸氧化下脱羧生成3-氧代戊二酸，再以酸为催化剂与乙（甲）醇脂化得到3-氧代戊二酸二乙（甲）酯。1925年，Adams等人用氯化氢为酯化催化剂制备了3-氧代戊二酸二乙酯，收率低，只有42%左右。1952年，Baker等人用浓硫酸作为酯化催化剂得到3-氧代戊二酸，该法与用氯化氢基本原理一致，只是改变了一下催化剂，催化效果变强，产率提高了3%。唐新军利用浓硫酸/氯磺酸为催化剂串联法合成了3-氧代戊二酸二乙酯，合成路线如下：

该方法采用无水柠檬酸为原料，浓硫酸/氯磺酸既可以作为氧化剂又可以作为酯化反应催化剂的酸进行反应后，无需进一步分离，直接与乙醇室温反应得到丙酮二羧酸二乙酯，反应条件温和。浓硫酸经常用作酯化反应的催化剂时，是价格低廉的均相催化剂，催化效果好，但是在酯化反应的同时，浓硫酸具有氧化作用，会导致一系列副反应发生，给产品后处理到来困难。此方法虽然反应简单，收率较高，但是成品易分解，产品纯度不高，无水柠檬酸原料贵且不易得，发烟硫酸/氯磺酸工业应用对设备腐蚀性大，生产周期长，工艺复杂，催化剂难以回收利用，后处理中和水洗时酸性废水量很大，污染环境，不符合当今绿色环保要求，特别是氯磺酸属于剧毒物品，这些都限制了它的工业应用。

综上所述，探索一条雷奈酸锶关键中间体的绿色合成工艺具有重要的现实意义。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明人通过对传统工艺的反应原料及工艺参数进行改进，从而提供一种雷奈酸锶关键中间体的绿色合成法。与现有的工艺相比，本发明具有不使用任何液体酸，催化剂易与反应体系分离可重复使用，操作及后处理简便，反应温度适中，收率高，条件温和，操作安全和无酸性废水排放等优点，符合绿色化学发展方向。

具体地，为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和探索，最终获得了如下技术方案：

一种雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，该方法包括如下步骤：在反应器中先加入溶剂后降温至-20~0℃，投入固体超强酸作为催化剂，再投入一水柠檬酸，缓慢升温，升温至25℃时保温反应，无明显气泡后，加热至45~60℃保温反应至结束，过滤得滤液，滤饼为催化剂回收套用，滤液回收溶剂后，加入到10℃以下的冷水中，加二氯甲烷萃取，萃取液依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤后，减压蒸馏得3-氧代戊二酸二乙(甲)酯产品。该合成路线的反应的方程式如下所示：

优选地，如上所述的雷奈酸锶关键中间体3-氧代戊二酸二乙(甲)酯的制备方法，其中所述的固体超强酸为S_aO_b^2-/M_xO_y固体超强酸，与一水柠檬酸的重量用量比为1：5～50。