[发明专利]一种奈必洛尔的合成方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及到化学合成药物技术领域，具体说是涉及到一种奈必洛尔的合成方法。

背景技术

奈必洛尔是一种新型、高效、选择性作用于β₁肾上腺素能受体的降压药，其分子结构式如下所示：

结构式中具有四个手性碳原子，由于分子具有对称性，因此可以有10个异构体，其中（S,R,R,R）构型的异构体为：

具有良好的β₁受体阻滞性能，其对映异构体（R,S,S,S）构型的异构体为：

具有控制NO释放的性能，因此市售药品为它们的外消旋体的盐酸盐。

奈必洛尔分子具有对称性，根据逆合成分析，可以将奈必洛尔分为两个片段，一个为氨基醇片段，另一个为可以与氨基醇的氨基进行反应的片段，结构式如下图所示：

氨基醇片段可以是氨基醇或氨基保护的氨基醇如N-苄基氨基醇；另一个片段可以是环氧化合物、卤代醇、醛、磺酸酯等能与氨基反应的化合物。

奈必洛尔的合成方法文献报道的很多，基本采用氨基醇化合物与环氧化合物进行反应得到奈必洛尔，其不同之处主要在于合成两个片段的方法不同。如专利EP0145067报道了以6-氟色满-2-羧酸为原料合成奈必洛尔的方法，首先将6-氟色满-2-羧酸还原为相应的醇，接着氧化得到6-氟色满-2-甲醛，将得到的醛转化为环氧化合物，并分离非对映异构体，将其中一个异构体与苄胺反应得到N-苄基保护的氨基醇后与另一个环氧化合物异构体反应，经催化脱苄基得到奈必洛尔，其合成路线为：

文献Synthesis(2007,(8),1154-1158)报道了以对氟苯酚为原料经过乙酰化反应、缩合环化反应以及还原反应得到相应的二醇，再合成磺酸酯，将一种构型的磺酸酯氨解得到相应的氨基醇，最后将氨基醇与另一构型的磺酸酯反应得到奈必洛尔，其合成路线为：

又如中国专利CN101235024报道了以6-氟色满-2-羧酸为原料，经过酯化、还原、氧化得到相应的6-氟色满-2-甲醛，然后与硝基甲烷进行Henry反应，得到相应的硝基醇，得到的硝基醇经过催化氢化可以得到氨基醇，经过Nef反应可以得到相应的羟基酸，羟基酸经过构型转化等一系列反应得到环氧化合物，最后将氨基醇与环氧化合物反应得到奈必洛尔，其合成路线为：

以上所述的多种奈必洛尔合成方法普遍存在合成路线长，产率低，反应要求的条件较为苛刻，反应不易控制等缺点，实现工业化的批量生产较为困难。而提供一种反应条件温和、操作简便、合成路线短，适于工业化批量生产的奈必洛尔合成方法具有重要的现实意义，也是当前本技术领域需要解决的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、合成路线短，适于工业化批量生产的奈必洛尔合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种奈必洛尔的合成方法，其结构通式为：

以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔，具体合成步骤如下：

a.将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映异构体混合物进行重结晶得到相应的非对映体A和非对映体B。

b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B合成相应的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，结构式为；

其中，氯化物（IIa）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于盐酸，加入1～3摩尔份数的NaNO₂，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到氯化物（IIa），直接用于下一步反应；反应路线为：

溴化物（IIb）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于氢溴酸或稀硫酸与溴化钠的溶液，加入1～3摩尔份数的NaNO₂，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到溴化物（IIb），直接用于下一步反应，反应路线为：

甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId）的合成：