[发明专利]一种托伐普坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及托伐普坦中间体7-氯-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。

背景技术

托伐普坦是一种特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。化学名为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，分子式如下：

托伐普坦的合成由专利文献做了很全面的综述（CN102093293A），典型的方法是按照下面的反应路线合成（Drugs of the Future2002,27(4);350-357）:

该合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应，采用特丁醇钾和三氯化铝，单步收率低于70%。

特丁醇钾的制备和克莱曼缩合反应需要绝对无水环境，工艺条件苛刻，而Friedle-Crafts反应除了要求反应过程中无水，后处理过程中放出大量氯化氢，对环境造成损害。

发明内容

本发明的目的就是为托伐普坦的主要中间体7-氯-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（I）的合成提供一种原料易得，三废少，成本低，反应条件温和的制备方法。本方法没有见公开文献报道。

本发明所述的制备方法如下：

本发明对托伐普坦的2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的构建采用了一种新的方法，第一步反应通过光照重排的方式，以N-乙烯基吡咯烷酮为原料，在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮，然后用对甲基苯磺酰氯对氮进行保护后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-氯-2-丁烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应构建六员环，所得环己二烯用二氧化锰氧化脱氢法芳香化，最后脱掉氮上的保护基团得7-氯-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮。

合成工艺路线如下：

上述工艺第一步反应N-乙烯基吡咯烷酮在甲醇中，于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮（III），收率80%。

上述工艺第二步磺酰化，在二氯甲烷中进行，吡啶作为碱，反应8小时，得N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮（IV）,收率96％。

上述工艺第三步N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮（IV）与2-氯丁烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应,得N-对甲苯磺酰-7-氯-2，3,4,5，10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（V）。本反应48小时，收率68％。

上述工艺第四步氧化脱氢反应：本反应14小时，要经过加热回流反应，得N-对甲苯磺酰-7-氯-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮（VI）。本反应收率90％。

上述工艺第五步脱保护反应：本反应12小时，得7-氯-2，3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮,本反应收率96％。

上述工艺总收率达到了45％。

本反应的创新点在于：先通过N-乙烯基吡唑酮重排构建七元氮杂环，然后引入六元环，将现有的七元环构建所用的狄克曼反应，付-克酰化反应用重排反应代替，条件温和。

狄尔斯-阿尔德反应催化剂可以为任何伯胺，我们在这里使用（S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷，结构如下：

其制备按文献（Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4719–4721）方法。

具体实施方式：

下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。

实施例1化合物4-氮杂环庚烯酮的合成

N-乙烯基吡咯烷酮（30g，0.27mol）在1600mL甲醇中于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时，减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮24g，收率80%。熔点：74-76℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.90(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),2.99-2.90(m,4H),2.00(s,1H),1.96-1.86(m,2H)。

实施例2N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮的制备