[发明专利]一种制备(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的方法有效

专利信息
申请号: 201410130862.6 申请日: 2014-04-02
公开(公告)号: CN103923055A 公开(公告)日: 2014-07-16
发明(设计)人: 王军政;张建林;吴文雷;孙智华 申请(专利权)人: 黄河三角洲京博化工研究院有限公司
主分类号: C07D317/44 分类号: C07D317/44;C07D261/20;C07D498/08
代理公司: 济南舜源专利事务所有限公司 37205 代理人: 苗峻
地址: 256500 *** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 制备 丙基 氨基 戊烷 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于化工技术领域,特别涉及一种制备替卡格雷关键中间体-(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的方法。 

背景技术

自替卡格雷(ticagrelor,Brilinta)的研究结果在2009年欧洲心脏病学会(ESC)首次公布以来,美国经导管心血管治疗(TCT)学术年会和美国心脏病学会(AHA)年会相继对该产品的一些研究结果进行了探讨。作为新型口服抗血小板药物,替卡格雷可减少心脏病等心血管疾病的发生率,并降低急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管病死率,因此已成为业内倍受瞩目的焦点。 

(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇是替卡格雷的重要中间体。以往报道(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的合成路线,主要有一下几种: 

第一种路线为碳环中间体构建法(Jung M;Offenbacher G;Retey J,Helvetica Chimica Acta,1983,66(7),1915-1921。): 

这条路线起始原料价格昂贵,并且没有市场化,不能用于工业化生产,增加了替卡格雷的工业化生产成本。 

第二条路线为呋喃糖类衍生物构建法(Macro-Contelies J,Rodriguez. 

Fernandez MR,Tetrahedron:Asymmetry,1997,8(13):2249-2256。) 

这条路线以呋喃糖类衍生物为起始原料,合成路线繁琐,部分反应条件苛刻,且用到的试剂价格昂贵,不利于工业化生产。 

第三种路线(George Just,Luigi Cutrone。Canadian Journal of Chemistry,1976,54(6):867-870。): 

这条路线以带保护的手性氨基酸为辅基来诱导构型,但是不能回收利用,增加了生产成本。 

发明内容

针对现有技术中的上述缺陷,本发明提供了一种制备替卡格雷关键中间体-(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的新方法。本方法利用的原料来源易得,价格便宜,并且可以回收重复利用,立体选择性好,使得(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的合成成本降低,产率提高,效果好。同时,在合成(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的过程中涉及多个全新中间体,技术路线新颖,反应工艺条件温和,适合工业化大生产。 

为了实现上述目的,本发明所采取的技术方案为: 

一种制备(1S,2R,3S,4R)-2,3-O-亚异丙基-4-氨基环戊烷-1,2,3-三醇的方法,其合成路线如下所示: 

所述的R为 

反应步骤具体如下: 

1)称量化合物VI,室温下溶解于甲醇和水中的混合溶剂中,冰浴下加入新制的环戊二烯和高碘酸钠,升至室温,搅拌1-5小时;减压蒸馏除去混合溶剂,加入水,乙酸乙酯萃取,收集有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,去除固体,滤液通过旋干去除溶剂后,得到化合物V; 

所述的,步骤1)中化合物VI与溶剂的质量体积比为0.01~0.1g/ml; 

所述的,步骤1)中甲醇与水的体积比为10∶1~1∶1; 

所述的,步骤1)中冰浴下加入新制的环戊二烯的用量为:化合物VI与环戊二烯的质量体积比为0.5∶1~2∶1g/ml; 

所述的,步骤1)中冰浴下加入的高碘酸钠与化合物VI的质量比为2.5∶1~1∶1; 

2)称量步骤1)制得的化合物V,溶解在四氢呋喃中,然后依次加入N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物,浓度为1-5%的四氧化锇水溶液,于0-50℃下反应1-5h,停止反应,加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取,收集乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,过滤,去除固体,滤液通过旋干去除溶剂后,得到化合物IV; 

所述的,步骤2)中化合物V与四氢呋喃用量的质量体积比为0.01∶1~0.1∶1,N-甲基吗啡啉-N-氮氧化物与化合物V的质量比为2∶1~0.5∶1,化合物V与1-5%四氧化锇水溶液的质量体积比为0.5∶1~2∶1g/ml; 

优选的,步骤2)中所用的四氧化锇水溶液的浓度为2.5%; 

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