[发明专利]9‑羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物及其药用用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及9-羟基丹参酮IIA磺酸钠的酯类衍生物及其药用用途，该类化合物对小鼠巨噬细胞Raw264.7具有显著的抗炎活性，可用于制备预防和治疗炎症相关性心血管疾病的药物。

背景技术

丹参酮ⅡA磺酸钠为唇形科植物丹参(salvia miltiorrhza)中分离的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA，经磺化而得到的水溶性物质。临床用于冠心病心绞痛和心肌梗塞、脑动脉和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑等疾病的治疗。

目前研究证实，炎症反应是诱导心血管疾病（如缺血性心脏病、动脉粥样硬化、高血压等）的首要发病因素之一，并在心血管疾病的发生发展过程及愈后中始终伴有重要角色。研究显示，心血管疾病中的炎症反应是内皮细胞和心肌细胞功能紊乱的诱因，同时又是心肌内氧化应激的诱因，因此，通过干预心血管疾病中的炎症反应将可有效的防止心血管疾病的发生发展。

本申请的发明人拟通过是对合成制备的丹参酮IIA磺酸钠中的微量杂质9-羟基丹参酮IIA磺酸钠进行酯化获得新的结构的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物化合物，进一步制备具备显著抗炎活性的药物，尤其是制备用于预防和治疗炎症相关心血管疾病（如缺血性心脏病、动脉粥样硬化、高血压等）的药物。

发明内容

本发明的目的是提供新的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物化合物，该化合物结构稳定，对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞Raw264.7具有显著的抗炎活性，可用于制备预防和治疗炎症相关心血管疾病的药物。

本发明对合成制备的丹参酮IIA磺酸钠中的微量杂质9-羟基丹参酮IIA磺酸钠进行酯化制得新结构的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物化合物，该类化合物具有结构稳定，溶解性适宜等优点，同时对脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的小鼠巨噬细胞Raw264.7炎症模型，表现出比丹参酮IIA磺酸钠和9-羟基丹参酮IIA磺酸钠更显著的抗炎活性，可用于制备预防和治疗炎症相关心血管疾病（如缺血性心脏病、动脉粥样硬化、高血压等）的药物。

本发明所述的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物的结构式如式1所示：

其中，R为含有1-8个碳原子的烃基，其包括烷基，烯基，炔基，苯基以及各类取代苯基。

本发明所述式1的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物，优选R为含1-8个碳原子的烷基。

本发明所述式1的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物，再R为甲基，即9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠（化合物编号：ZY-1A4，下同）。

本发明所述式1的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠的酯类衍生物，其9-位为R，S构型的混合物，即一对对映异构体，或者其中任一构型的光学单体，包括手性合成或者手性拆分制备获得的任一单体。

本发明所述式1的9-羟基丹参酮IIA磺酸钠酯类衍生物，对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞Raw264.7显示出显著的抗炎活性，可用于制备预防和治疗炎症相关心血管疾病的药物；所述的炎症相关心血管疾病，包括缺血性心脏病、动脉粥样硬化和高血压等疾病

本发明中，通过脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞Raw264.7炎症模型实验，比较了9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠与丹参酮IIA磺酸钠、9-羟基丹参酮IIA磺酸钠（化合物编号：ZY-1，下同）的抗炎活性，结果显示，9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠的抗炎活性显著高于丹参酮IIA磺酸钠和9-羟基丹参酮IIA磺酸钠。

本发明通过脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的小鼠巨噬细胞Raw264.7炎症模型观察了9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠对炎症反应的保护作用，通过Griess法检测9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠对细胞上清中炎症介质一氧化氮（NO）释放的影响，western blot方法检测9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠对炎症介质环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达，结果表明，9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠明显抑制COX-2、iNOS的表达，同时显著减少培养液中NO的释放。

本发明进一步观察到9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠具有上调血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1），抑制LPS介导的NF-κB激活，从而明确9-乙酰氧基丹参酮IIA磺酸钠通过上调HO-1发挥抑制炎症相关介质的转录表达而发挥抗炎作用。