[发明专利]一种肝素十二糖抗动脉粥样硬化的用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种肝素十二糖，它具有抗动脉粥样硬化的作用。

背景技术

肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。临床广泛应用于抗凝抗血栓，是防治深层静脉血栓形成等血栓栓塞性疾病的首选药物。但由于其分子量大(3000-30000D)，生物活性不均一，且有出血、血小板减少、脂质代谢异常及骨质疏松等副作用，在一定程度上限制了其临床应用。

低分子肝素由普通肝素解聚而得，分子量3000-8000D，其抗血栓作用优于肝素，而抗凝血作用却低于肝素，具有生物利用度高，体内半衰期长，出血倾向小，口服易吸收等特点。它目前已成功地用于临床，有取代肝素之势。

随着人们生活水平的提高和饮食方式的改变，动脉粥样硬化(AS)已经成为严重危害人类健康的常见病，是发生心脑血管病的重要病理学基础。其发生与血脂异常及血管壁成分变化有关，常伴有高血压、高胆固醇血症或糖尿病等。动脉粥样硬化始发儿童时期而持续进展，通常在中年或者中老年出现症状。

肝素十二糖分子量低于低分子肝素，结构也更为单一，其生物活性有待研究。本实验室通过前期研究得到一种肝素十二糖，见专利ZL201010139398.9，本专利通过动物实验进一步研究其抗动脉粥样硬化作用，此研究符合我国药物现代化的发展方向，在基础研究领域和应用研究领域内具有重要的社会意义和潜在的经济效益。

发明内容

本发明的肝素十二糖可以添加注射用水制备成注射液或冻干针剂，或添加药学上可接受的辅料成份制备成药学上常用的剂型用于临床，如肝素寡糖注射液或肝素寡糖冻干针剂等。

体内活性实验证明本发明的肝素寡糖抗动脉粥样硬化的效果优异。在球囊导管损伤新西兰兔颈动脉并用高脂饲料诱导的动脉粥样硬化模型中，高剂量肝素十二糖(5mg/kg/d)显著降低血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平，且在降低TC、LDL-C作用上优于阳性药曲匹地尔。低剂量肝素十二糖(2.5mg/kg/d)没有降低TC的作用，对LDL-C的降低作用不明显。

下面是部分药理学试验及结果：

一、实验动物分组

空白组(8只)、模型对照组(8只)、阳性对照组(8只)、药品低剂量组(8只、2.5mg/kg/d)、药品高剂量组(8只、5mg/kg/d)。

二、建立颈动脉粥样硬化模型及给药饲养

雄性新西兰兔40只适应性喂养1周，分成两组：8只喂以标准兔饲料的空白组和32只喂以高脂饲料的手术组。手术组每日每只给予高脂饲料120g，不足以普通兔饲料补充，正常对照组不施加干预因素。手术组高脂喂养1周后同时行颈动脉球囊损伤术剥脱血管内皮。术后根据兔子的成活数将手术组随机平均分成4组，2周后开始给药，每天根据动物体重的变化随时调整用药剂量，连续给药6周。模型组仍喂以高脂饲料加正常兔饲料，正常对照组仅喂以正常兔饲料。每只兔分笼饲养，自由饮水。给药6周后处死动物，取材，分析血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。所有数据统计学差异采用Student's t-test进行分析。P＜0.01为有极显著性差异。检测结果见表1、表2。

表1血浆总胆固醇(TC)水平

^##与空白组比较p＜0.01，^**与模型组比较p＜0.01

表2低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平

^##与空白组比较p＜0.01，^*与模型组比较p＜0.05，^**与模型组比较p＜0.01

三、病理切片HE染色检测

取手术侧颈总动脉0.5cm置于10％福尔马林固定24h，常规脱水，标本以石蜡包埋、连续切片，HE染色，镜检。

光镜下，HE染色可见空白对照组颈总动脉壁分为内膜、中膜和外膜，分界清楚，厚度均一。弹力膜完整，内膜由单层内皮细胞组成，中膜的主要成分是平滑肌细胞，呈长梭形。内膜和中膜以呈波浪状的内弹力板为界，中膜与外膜以外弹力板为界，如图1。模型组血管则显示弥漫性内膜增厚，可见大量泡沫细胞，管腔明显狭窄，增生内膜以增殖的血管平滑肌为主，如图2。阳性药组和肝素十二糖高剂量组内膜增厚明显减轻，斑块明显缩小，管腔狭窄程度较轻，如图3、4。肝素十二糖低剂量组对内膜增厚抑制作用不明显，如图5。

附图说明

图1是空白组颈总动脉HE染色镜检图。