[发明专利]阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体

说明书

本发明涉及制备通式（9）所示的阿塞那平的方法以及通式（7）所示的制备阿塞那平的中间体。所述方法包括如下步骤：由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示的阿塞那平。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种阿塞那平(asenapine)的制备方法以及制备阿塞那平的中间体。

背景技术

阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂并[4,5-c]吡咯(Trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole)，是一种具有中枢神经系统抑制活性且具有抗组胺和抗5-羟色胺活性的化合物。阿塞那平是包括以下两种旋光异构体的外消旋体：

为方便起见，在本文中均以单一异构体的结构式来表示涵盖两种对映体的外消旋体。已经证实，阿塞那平的马来酸盐是一种广谱、高效能的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺拮抗剂，广泛用于治疗精神分裂症患者。

现有技术中已报道了不同的阿塞那平的合成方法。但是，现有技术中所公开的方法仍存在许多问题，例如反应物难以得到，反应条件苛刻，后处理复杂等，因此仍然需要更加适于工业生产的新的阿塞那平的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备阿塞那平的新方法，所述方法能够提供具有良好选择性的反式中间体，并且反应条件温和，后处理简单，从而特别适于工业生产。

为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种制备通式（9）所示的阿塞那平的方法：

其特征在于，所述方法包括如下步骤：

由通式（8）所示的化合物通过闭环反应得到通式（9）所示的阿塞那平

其中，X代表卤素，优选为Br。

根据本发明的一个实施方案，所述通式（8）所示的化合物是由通式（7）所示的化合物通过脱除羟基保护基R制备得到的：

其中，X如上所定义，

R代表任选地被一个或多个选自C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基和C_6-10芳基的取代基取代的C_1-6烷基，所述C_6-10芳基任选地被一个或多个选自C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基和C_6-10芳基的取代基取代；优选为任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代的C_1-6烷基，所述苯基任选地被一个或多个选自甲氧基、乙酰基和苯基的取代基取代；更优选为甲基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对乙酰基苄基或对苯基苄基；最优选为甲基或苄基。

根据本发明的一个实施方案，所述通式（7）所示的化合物选自：

根据本发明的一个实施方案，所述通式（7）所示的化合物是由通式（6）所示的化合物通过还原反应制备得到的：

其中，X和R分别如上所定义。

根据本发明的一个实施方案，所述通式（6）所示的化合物是由通式（5）所示的化合物通过甲基化反应制备得到的：

其中，X和R分别如上所定义。