[发明专利]氯羰基[4-（三氟甲氧基）苯基]氨基甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类药物中间体的制备方法，具体涉及农用杀虫剂茚虫威的中间体氯羰基[4-（三氟甲氧基）苯基]氨基甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

茚虫威是美国杜邦公司1992年开发的噁二嗪类杀虫剂，其通用名为indoxacarb，化学名：(4aS)-7-氯-2,5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1,2-e][1,3,4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯，商品名有ammate（全垒打30%水分散剂）、vatar（安打15%悬浮剂）等。它的作用机理为钠通道抑制剂，主要是阻断害虫神经细胞中的钠通道，导致靶标害虫协调麻痹、最终死亡。药剂通过触杀和摄食进入虫体，害虫的行为迅速变化，致使害虫迅速终止摄食，从而极好的保护了靶标作物。该品种杀虫谱广，见效快，对甜菜夜蛾、小菜蛾、棉铃虫等抗性害虫有优异防效。试验表明茚虫威与其它杀虫剂无交互抗性。该杀虫剂是噁二嗪类杀虫剂的典型，也是第一个商业化的钠盐通道阻断型杀虫剂。

氯羰基[4-（三氟甲氧基）苯基]氨基甲酸甲酯是茚虫威的一个中间体，纯品为白色晶体。现有生产工艺一般是通过对三氟甲氧基苯胺与氯甲酸酯类化合物反应生成4-三氟甲氧基苯基-氨基甲酸酯类化合物，然后加入氢化钠0-5℃反应，再将该反应液滴加入固体光气中，反应得到氯羰基[4-（三氟甲氧基）苯基]氨基甲酸酯类化合物。其中氢化钠化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃，受热或与潮气、酸类接触即放出热量与氢气而引起燃烧和爆炸，与氧化剂能发生强烈反应，引起燃烧或爆炸，遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强，危险性较大，且原料投料摩尔比较大，反应周期长，成本较高。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一种氯羰基[4-（三氟甲氧基）苯基]氨基甲酸甲酯的制备方法，使用成本更低、安全性更强的混碱代替了危化品氢化钠，同时通过调整相应的反应条件，缩短了反应周期、降低了投料摩尔比，从而降低了成本。

其反应的方程式如下：

其具体步骤为：

（1）将对三氟甲氧基苯胺、氢氧化钠与甲苯混合，降温至-10-10℃，并向其中滴加氯甲酸甲酯；

（2）滴加完毕，升温至30-40℃，保温反应1.5-5h，水洗，回流分水至无水分出；

（3）向步骤（2）所得反应液中加入混碱，升温，分馏分至106-110℃，反应2.5-5h;

（4）将三光气溶于甲苯中并控制其温度为0-10℃；

（5）将步骤（3）所得反应液滴加到步骤（4）所得溶液中，并控制反应温度为0-15℃，滴加完毕，保温反应1-2h；

（6）自然升至室温，水洗，萃取，干燥，蒸除溶剂；

（7）向步骤（6）所得产品中加入石油醚，析出白色结晶，抽滤即得产品。

首先，将对三氟甲氧基苯胺、氢氧化钠与甲苯混合，然后向其中滴加氯甲酸甲酯进行反应。为了保证对三氟甲氧基苯胺能反应完全，减少高成本原料的浪费，对三氟甲氧基苯胺：氢氧化钠：氯甲酸甲酯=1:1.5-3:1.8-2.5。为了避免氯甲酸甲酯分解以及方便控制反应进程，避免反应过于剧烈，滴加温度为-10-10℃，滴加时间1-5h。

滴加完毕，升温至30-40℃，使其继续反应1.5-5h，优选3-5h，液相跟踪对三氟甲氧基苯胺质量百分含量<1%即可停止反应，然后水洗除去反应中生成的盐。因为下一步反应会加入碱，如果存在大量的水必然会使碱失活，主反应无法进行，为了避免后续反应受到影响，水洗后对整个反应体系进行回流分水直至无水分出。

向上述分水后的反应液中加入混碱，取代胺上的氢。发明人经过长期研究发现，所述的混碱采用甲醇钾与氢氧化钾的混合物效果较好，甲醇钾为主要活化物质，氢氧化钾强化了甲醇钾的碱性，二者混合使用增强取代氢的能力，以纯物质的摩尔比计，甲醇钾：氢氧化钾=3-5:1。因为混碱不稳定，极易容易潮解，造成反应不完全，故控制对三氟甲氧基苯胺：与混碱的摩尔比为1：2-5。该过程中，会产生甲醇等低馏分物质，将其分离出后有助于反应的进行，所以本发明采用常压分馏至106-110℃，使得整个体系中的溶剂几乎全部为甲苯进行反应，反应时间为2.5-5h。