[发明专利]一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的一种萘甲酰胺衍生物及其制备和应用。

【背景技术】

蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一类酶，特别是催化蛋白中特定的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化。蛋白激酶在调节许多细胞生理过程中都起到关键作用，包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、免疫应答和血管生成。许多疾病都与有蛋白激酶调节所引发的异常的细胞反应有关。这些疾病包括炎症、自身免疫疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘和与激素相关疾病(Tan,S-L,2006,J.Immunol,176:2872-2879;A.ea al.2006,J.Immunol.177:1886-1893;Salek-Ardakani,S.etal.2005,J.Immunol.175:7635-7641;Kim,J.et al.2004,J.Clin.Invest.,114:823-827)。因此，人们一直致力于寻找能够有效地治疗这些疾病的蛋白激酶抑制剂。

蛋白激酶通常分为两类，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸(STKs)。其中蛋白酪氨酸激酶又可分为两类，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生酪氨酸激酶受体。目前至少确定RTKs的19种不同的亚族，如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(PDGFR)和纤维母细胞生长因子受体(FGFR)。

多年来，人们一直致力于寻找具有蛋白激酶抑制活性并能治疗与蛋白激酶活性异常相关疾病的小分子化合物。文献报道过的化合物有环状化合物(美国专利US7151096)、双环状化合物(美国专利US7189721)、三环状化合物(美国专利US7132533)、(2-羟基吲哚基-3-亚甲基)乙酸衍生物(美国专利US7179910)、吡唑基胺基取代的喹唑啉化合物(美国专利US7098330)等，其中有几个蛋白激酶抑制剂已被FDA批准用于癌症治疗，如Glivec、Sutent和Sorafenib。临床结果表明，与传统的化疗相比，这些药物优势明显。由此激发人们基于机理改进治疗方法，优化化合物分子骨架，发现具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的新化合物。

国际专利WO2010139180A1公开了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的结构及合成方法，该专利合成方法中：1)第一步6-羟基萘酸与4,7-二氯喹啉的成醚反应催化剂使用的碳酸铯，价格昂贵，且毒性较大，对环境的污染大;2)反应条件苛刻，产率较低。因此，此制备方法不适易工业化生产。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种萘甲酰胺衍生物，其能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点。

本发明是这样实现上述技术问题之一的：

一种萘甲酰胺衍生物，所述萘甲酰胺衍生物为N-(4-甲基苯基)-6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺，其结构式如下式I：

本发明要解决的技术问题之二，在于提供一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，具有制备反应成本低，产率较高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产的优点。

本发明是这样实现上述技术问题之二的：

一种萘甲酰胺衍生物的制备方法，所述制备方法如下：

步骤1：将化合物Ⅱ溶于乙醇中，加入适量浓硫酸，在78-85℃下加热回流4-5小时，减压蒸馏除去溶剂加入乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠分别洗涤2～3次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物Ⅲ；上述反应方程式如下：

其中，化合物Ⅱ为6-羟基-2-萘酸，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯；

步骤2：化合物Ⅲ溶于DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有NaH的DMF溶液，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有化合物Ⅳ以及KI的DMF溶液，搅拌半小时，110℃下反应8-10小时，得到化合物V；上述反应方程式如下：

其中，化合物Ⅲ为6-羟基-2-萘甲酸乙酯，化合物Ⅳ为4,7-二氯喹啉，化合物V为6-(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚-2-萘甲酸乙酯；