[发明专利]一种6-烷基菲啶衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化工及精细化工领域，特别涉及到一种无金属催化自由基引发环化、C(sp²)-C(sp²)键及C(sp²)-C(sp³)键生成反应，成功实现了菲啶6位的烷基化。

背景技术

菲啶化合物是一类氮杂菲结构的有机化合物，属于氮杂芳香化合物。菲啶骨架广泛存在于天然产物分子及药物分子中。例如，许多含有菲啶骨架的药物分子具有非常好的生物活性及药理活性，此类药物广泛应用于抗菌、抗肿瘤等领域。近期发现菲啶类药物在抑制细胞毒性等方面也有潜在的应用价值。

有机反应的本质是旧键断裂新键形成的过程，由于sp³C-H键的键能较高，且极性很小，因此在漫长的有机合成发展过程中，能够实现选择性的对sp³C-H键直接活化官能化，一直是有机合成化学家追求的目标。近年来研究主要是集中在辅助基团协助的sp³C-H键活化断裂，比如说苯基协助的C-H键活化，N、O邻位的sp³C-H键活化等。[(a)C.-J.Li,W.-J.Yoo,Top.Curr.Chem.,2010,292,281-302;(b)S.R.Neufeldt and M.S.Sanford,Acc.Chem.Res.,2012,45,936-946;(c)J.J.Mousseau and A.B.Charette,Acc.Chem.Res.,2013,46,412-424;(d)H.Lu and X.P.Zhang,Chem.Soc.Rev.,2011,40,1899-1909;(e)H.Li,B.-J.Li and Z.-J.Shi,Catal.Sci.Tech.,2011,1,191-206]然而，我们知道在石油、天然气等自然界存在的有机物中，大多数都是简单的烷烃，因此，对普通的烷烃的官能化更有实用意义。

合成大师Hartwig开创性的发展了一例铜催化的，将不活泼的烷烃与简单的酰胺、磺酰胺、亚胺等反应，成功实现了烷烃的官能化。[B.Tran,B.Li,M.Driess and J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.,2014,136,2555-2563.]在此之前，Hashimi小组发展了一例金催化的分子间C(sp³)-H插入反应及环丙烷化反应。[A.S.Hashimi,M.Wieteck,I.Braun,M.Rudolph and F.Rominger,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,10633-10637]Antonchick小组也发展了烷烃与杂芳香化合物的氧化偶联反应。[A.P.Antonchick and L.Burgmann,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,3267-3271.]Fokin的工作实现了偶氮卡宾对烷烃的对映体选择性C-H键插入反应。[S.Chuprakov,J.A.Malik,M.Zibinsky and V.V.Fokin,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,10352–10355]

值得注意的是，不活泼的烷烃的C-H键更倾向于在特定条件下，经历自由基历程而实现官能化。[C.L.Hill,Synlett,1995,127-132]因此，基于惰性C-H键断裂的自由基历程的级联反应，可能会是实现C-H键官能化的一个有效途径。[A.J.McCarroll and J.C.Walton,Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2224-2248.]近期，刘小组发展了一例经历了自由基历程的级联反应，实现了对烯烃及芳香烃的直接烷基化，得到系列羟基吲哚产物。[Z.Li,Y.Zhang,L.Zhang and Z.-Q.Liu,Org.Lett.,2014,16,382-385]但是，利用简便的方法，高效实现简单烷烃的选择性官能化，仍然是有机合成工作者孜孜以求的目标。

异腈类化合物，近几年来研究也比较多，特别是在生成含氮杂化类化合物中，有着不可取代的重要地位。这类化合物的反应倾向于经历自由基历程，并发生级联的系列反应，合成环状有机化合物。我们的研究就是以2-芳基芳异腈为底物，经历自由基过程，一锅煮，发生自由基环化、C(sp²)-C(sp²)键及C(sp²)-C(sp³)键生成反应，得到一系列的6-烷基菲啶衍生物。