[发明专利]特咖宁在制备线粒体损伤保护剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物特咖宁（Theacrine）的用途，尤其涉及特咖宁在制备抑制线粒体损伤药物、饮食品或者保健品中的应用。

背景技术

帕金森病（Parkinson's disease,PD）是一种常见的神经退行性疾病，可损害患者的运动功能及语言写作等能力。据流行病学统计，2005年全球帕金森病的患病人数为450万，随着人口老龄化发病率逐年增高，到2030年患病人数将增到900万。帕金森病严重困扰着患者的生活质量，带来了沉重的家庭、社会负担，因此治疗帕金森病的研究具有重要的社会意义和广阔的市场前景。帕金森病的病理机制与中脑黑质内多巴胺能神经元选择性坏死导致纹状体内多巴胺神经递质水平降低有关。目前，抗帕金森病的药物主要有多巴胺能药物（包括多巴胺替代剂、多巴胺受体的激动剂、单胺氧化酶B抑制剂）、A2A受体拮抗剂、抗胆碱药物等。但是，这些药物只能缓解症状，不能从根本上减轻多巴胺能神经元恶化，长期用药也会出现药效降低、毒副作用等问题。因此，亟需研发高效、新型、副作用小、能保护多巴胺能神经元的抗帕金森病药物。

由于遗传、环境、年龄等因素导致的线粒体损伤和功能异常引起多巴胺能神经元选择性坏死是帕金森病形成的最主要原因。因此，及时修复或清除受损的线粒体，能有效保护多巴胺能神经元，是防治帕金森病的重要策略。线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成三磷酸腺苷（ATP）的主要场所，是细胞的能量工厂，又是一个复杂的细胞代谢和信号通路的整合器，调控细胞的生长和调亡，掌握细胞的生死大权。细胞内受损线粒体的清除主要由线粒体自噬（Mitophagy）来完成。通过自噬来选择性清除受损伤或功能不完整的线粒体，有利于质膜和能量的再循环。健康的线粒体群体再通过融合分裂来实现线粒体再生并维持整个线粒体网络的功能完整。对于线粒体自噬是如何介导和完成的，目前的认识还不完全。有报道认为Parkin/PINK1，Nix和Ulk1等都可能参与了线粒体自噬的识别调控，当然新的线粒体自噬机制仍在不断地被发现。在美国匹兹堡大学Kagan教授课题组最新发现线粒体内膜特有的心磷脂（Cardiolipin，CL）外翻至线粒体外膜在线粒体自噬中发挥了重要的作用，并在Nature子刊发表文章首次提出CL是多巴胺能神经元线粒体自噬的一个“吃我”信号（eat-me signal）。当多巴胺能神经元细胞受到线粒体自噬促进剂的刺激作用时，线粒体内膜的CL会在磷脂转移酶Phospholipid scramblase-3（PLS3）或二磷酸核苷激酶D(Nucleoside diphosphate kinase D,NDPK-D)等的作用下外翻到线粒体外膜外侧并与自噬蛋白LC3结合进而介导线粒体自噬。与脑中其他神经元细胞相比，脑黑质多巴胺能神经元中的线粒体质量（Mitochondrial mass）相对比较低，导致该神经元对线粒体功能障碍更为敏感，线粒体自噬对多巴胺能神经元的保护显得比脑中别的神经元更为重要。大量研究已证明，如果多巴胺能神经元中受损线粒体不能及时被自噬清除，线粒体模电位改变后会释放细胞凋亡因子进入细胞质引起多巴胺能神经细胞凋亡坏死，进而导致帕金森病的发生。因此，CL介导的线粒体自噬及其调控元件是理想的帕金森药物干预靶点。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的问题在于揭示了特咖宁（Theacrine）在制备抑制线粒体损伤保护剂中的应用；同时，本发明所要解决的问题还在于给出了一种有效成分为特咖宁（Theacrine）的抑制线粒体损伤的药物、饮食品或者保健品中的应用。

为了解决上述技术问题，一方面，本发明揭示了一种具有式（Ⅰ）结构的化合物特咖宁，

在制备线粒体损伤保护剂中的应用。

具体而言，所述线粒体损伤为神经元中线粒体的损伤。更近一步地，所述线粒体损伤为多巴胺能神经元中线粒体的损伤。在本发明的优选实施方式中，多巴胺能神经元中线粒体的损伤具体是指发生于以下神经疾病中的神经元中线粒体的损伤：帕金森病、认知症、阿尔海默症、脑血管障碍、脑中风、脊髓损伤、亨廷顿症、焦虑症、抑郁症、学习障碍的神经疾病。

优选地，特咖宁在制备抑制线粒体损伤保护剂中的应用，表现为在制备减少线粒体自由基产生和氧化应激的保护剂中的应用。同时，所述的化合物特咖宁在制备抑制线粒体损伤药物中的应用，还表现为在制备促进损伤线粒体自噬功能保护剂中的应用。

对于可选择的保护剂存在方式和剂型而言，本发明的含有化合物特咖宁的线粒体损伤保护剂可以根据需要制成药物、饮食品或者保健品服用。