[发明专利]3-（吡啶-2-基氨基）丙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种药物中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法。 

背景技术

3-(吡啶-2-氨基)丙酸乙酯(化合物I)是医药领域中非常关键的中间体。比如达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate，)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。而3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物II)就是合成达比加群酯的一个关键中间体，而3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(化合物I)是合成化合物II的关键原料。 

现在已经公布的合成化合物II的方法(WO2012152855A，WO2012077136A，CN1861596A，CN100509799C)主要是 

由上述的主要合成路线看出，化合物I是合成化合物II的关键中间体，而化合物I的合成方法主要有通过2氨基吡啶与丙烯酸乙酯通过碱催化(CN1861596A，CN100509799C等)然后经过柱层析法得到目标产物，不适合产业化生产，或是在10-15mmHg下，通过减压蒸馏 得到产物，最后收率为49.6％(W02012152855A等)该方法蒸馏的温度高，丙烯酸乙酯容易发生自聚反应容易发生爆炸，存在安全隐患，且蒸馏时间长，对设备要求高，也不适合工业化生产。 

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供一种医药中间体3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法，大大缩短反应时间，周期短收率高，对设备性能要求低，环境友好，生产安全性高，产业化生产上有着非常明显优势。 

本发明3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯的合成方法，以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在醋酸催化下发生加成反应，经过酸酸洗、游离、打浆，得到3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯； 

其合成反应为： 

本发明合成方法中，所述2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯的摩尔比为1∶1～1∶5。本发明实施例中，所述2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯的摩尔比还可以是1∶1、1∶1.2、1∶2、1∶5等。优选地，2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯的摩尔比为1∶1.2。 

本发明合成方法中，所述2-氨基吡啶与醋酸的质量比为1∶0.1～1∶1.5。本发明实施例中，所述2-氨基吡啶与醋酸的质量比还可以是1∶0.1、1∶0.3、1∶0.34、1∶1、1∶1.5等。优选地，所述2-氨基吡啶与醋酸的质量比为1∶0.34。优选地，所述醋酸为冰醋酸。 

本发明合成方法中，所述反应温度为50℃～120℃。优选地，所述反应温度为80℃～85℃。本发明实施例中，所述反应温度还可以是50℃、80℃、85℃、100℃、或120℃。 

本发明合成方法中，所述反应时间为8～12小时。优选地，所述反应时间为12h。本发明实施例中，反应时间还可以是10小时或24小时等。 

本发明合成方法中，所述酸洗步骤，是在加成反应完成之后，降至室温，加入盐酸溶液和有机溶剂进行洗涤分液，收集水相，回收有机溶剂。 

其中，所述酸为浓盐酸、硫酸、对甲苯磺酸。工业上优选地，所述酸为浓盐酸。 

其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。 

本发明合成方法中，所述用碱游离步骤，是加入碱游离出产物，再加入有机溶剂萃取，搅拌洗涤之后分液，收集有机相， 

其中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。优选地，所述碱为碳酸氢钠。 

其中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。 

本发明合成方法中，所述打浆步骤，是指蒸馏回收有机溶剂，加入打浆溶剂和水进行打浆。 

其中，所述打浆溶剂为石油醚、DMF、水、乙酸乙酯等。优选地，所述打浆溶剂为DMF。 

其中，所述DMF与水的质量比为1∶2～1∶10。优选地，所述DMF∶水的质量比为＝1∶5。 

本发明的一个实施例中，所述酸洗包括盐酸酸洗；所述游离包括碳酸钠游离；所述打浆包括DMF和水的混合液打浆。