[发明专利]2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成阿纳列汀的关键中间体，具体的说，涉及2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物。

背景技术

阿纳列汀（Anagliptin）由日本株式会社三和化学研究所开发，2012年11月获日本批准上市用于治疗II型糖尿病，并于2012年12月获得美国FDA批准用于治疗II型糖尿病。阿纳列汀是一种二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，口服片剂每日一片，对II型糖尿病的治疗和预防、II型糖尿病并发症的治疗和预防都有很好的效果。

阿纳列汀（Anagliptin）

2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（1）为制备阿纳列汀的关键中间体，其化学结构式如下：

2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（1）

专利WO2004067509（同族专利CN100434420C）公开了关键中间体1的制备，可按专利中公开的方法大量制备中间体1。同时该专利也公开了由中间体1制备阿纳列汀的几种制备方法，总结如下：

WO2004067509中公开了在N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐

（ECDI）和羟基苯并三唑（HOBT）缩合剂的存在下，由中间体1制备阿纳列汀的工艺。

WO2004067509公开了在N，N’-羰基二咪唑（CDI）缩合剂的活化下，由中间体1制备阿纳列汀的工艺。

WO2004067509中公开了由中间体1通过草酰氯活化制备酰氯中间体3，3再与中间体2进行酰胺耦合制备得到阿纳列汀。

其中，方法一通过N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI）和羟基苯并三唑（HOBT）缩合剂活化中间体1制备阿纳列汀，所使用的羟基苯并三唑缩合剂价格较贵，且较难实现工业化放大。方法二通过N，N’-羰基二咪唑（CDI）缩合剂制备阿纳列汀，反应收率低。方法三通过酰氯制备阿纳列汀，需要在-78℃超低温下进行，反应条件苛刻工业上较难满足。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物及其应用，以克服现有技术存在的上述缺陷；

所述的2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物，为具有式（I）所示的化合物：

其中：Y代表：

其中：

X代表Cl或MeO；

优选的，所述的2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）包括：

I-1O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、

I-2O-3,5-二甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、

I-3O-3-氯-5-甲氧基-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、

I-4O-3,5-二氯-2,4,6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯、

上述化合物的结构式见表1。

表1.化合物（I）的化学结构

所述2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（I）的合成方法如下：

方法一：

2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸1在缩合剂的存在下与羟基琥珀酰亚胺4的化合物反应得到O-2，5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸酯（I-1）。

缩合剂选自N-（3-二甲基胺基丙基）-N‘-乙基碳化二亚胺盐酸盐（ECDI），N，N’-羰基二咪唑（CDI），DCC等；

缩合所用的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为二氯甲烷、DMF、二氧六环或甲苯。优选的反应温度为-20-30℃，更优选的温度为0-20℃；优选的反应时间为1-15小时，更优选的反应时间为3-8小时。

所用缩合剂及式4的化合物可以商购

方法二：

其中：X代表Cl或OMe

其中：化合物5选自：