[发明专利]一类脱氢枞酸吲哚衍生物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类脱氢枞酸吲哚杂环衍生物的在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

肿瘤是全世界死亡率最高的重大恶性疾病之一。据统计，我国每年死于癌症人数达150万，已居死因第一位。目前，化疗仍是治疗肿瘤的基本手段之一。然而现有的化疗药物仍存在较多的不足。这主要是因为绝大多数抗肿瘤药都属于抗细胞增殖剂，如烷化剂、DNA结合剂等，其治疗依据是肿瘤细胞具有更高的增殖率，因此并不是真正地选择性作用于癌细胞。这导致大多数药物存在选择性低，对正常细胞毒性过大的问题；肿瘤细胞在治疗过程中易产生多药耐药性，造成化疗失败。因此，寻找疗效强、选择性高、安全性好的新型抗肿瘤药物仍是现代癌症研究一个重要的研究方向。

脱氢枞酸是松香中的一种天然二萜树脂酸，在松香中约含5%，而在松香的主要深加工产品歧化松香中含量可达50%以上，是一种资源丰富的天然萜类化合物。许多天然的或半合成的脱氢枞酸衍生物具有多种生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗溃疡、抗病毒、抗炎、抗氧化、免疫抑制等。特别是在抗肿瘤活性实验中，一些脱氢枞酸衍生物表现出了优良的活性。例如，Matsushita等以脱氢枞酸为原料合成了醌类化合物cryptoquinone，该化合物表现出很强的体外细胞毒活性（Tetrahedron Lett.,2005,46,3629-3632）；饶小平等将脱氢枞酸的羧基进行衍生化，合成一系列的N,N-二烷基取代脱氢枞酸脲衍生物，这些衍生物能有效抑制肝癌细胞CMMC7721，IC₅₀值为8.8～14.2μg/mL（Chem.Pharm.Bull.,2008,56,1575-1578）；王恒山等合成了系列脱氢枞酸硫脲氨基膦酸酯衍生物，部分化合物具有较强细胞毒活性，能够诱导肺癌细胞A549凋亡（Eur.J.Med.Chem.2013,69,508-520）。这些研究结果表明，脱氢枞酸作为一种前体化合物，在寻找新型抗肿瘤药物的研究中具有较大的开发潜力。

许多杂环化合物具有特殊的生物活性，特别是含氮杂环化合物广泛应用于制药工业。其中，吲哚杂环作为一种重要的药效团，出现在许多天然或人工合成的药物分子中。许多具有吲哚基团的化合物，如椭圆玫瑰树碱（ellipticine）、蝴蝶霉素（rebeccamycin）等，表现出显著的抗肿瘤作用，包括DNA结合，拓扑异构酶、蛋白激酶、端粒酶抑制作用，诱导肿瘤细胞凋亡。某些化合物已经作为药物临床使用或已进入临床试验阶段。因此，将吲哚杂环结构接入脱氢枞酸分子母体上，可能达到增强生物活性的作用。

为了更深入研究脱氢枞酸杂环衍生物的构效关系，本发明提供一种具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸吲哚衍生物，该类衍生物是在脱氢枞酸分子B环引入吲哚基团，并在吲哚基N原子上通过一个乙基接入不同的含氮侧链。此类化合物的抗癌活性研究国内外均未见报道。

发明内容

本发明公开了一类脱氢枞酸衍生物，其结构式为下列通式（I）：

其中，R代表：或者

本发明通式I化合物（I-a～I-m）可通过下面方法制备：

其中，a.i)SOCl₂,苯，回流；ii)甲醇，回流；

b.三氧化铬，乙酸，0°C～室温；

c.苯肼，乙醇，盐酸，回流；

d.1,2-二溴乙烷,四丁基溴化铵（TBAB），二氯甲烷，室温；

e.相应含氮化合物，碳酸钾，碘化钾，乙腈，80°C。

本发明还提供了一种将上述衍生物进一步纯化的方法，即采用正相硅胶柱层析分离，包括以下步骤：

将合成产物溶解后与等量柱层析硅胶（300～400目）拌样，挥干溶剂；将吸附了样品的硅胶装入硅胶柱，用石油醚/丙酮（50:1）洗脱，用薄层层析（TLC）检测洗脱组分，合并含有产物的洗脱组分，减压浓缩除去溶剂得到目标产物。

本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

药效学实验表明，本发明的化合物具有较好的抗肿瘤作用，特别是对肝癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和胃癌细胞具有较强的细胞毒活性。

本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。

具体实施方式

以下通过本发明的具体实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1脱氢枞酸甲酯（III）的合成