[发明专利]L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种L-丙氨酸-L-谷胺酰胺的制备方法。

背景技术

新型的肠外营养药物力肽的化学名为L-丙氨酸-L-谷胺酰胺，结构式如式I所示，应用于那些需要补充谷氨酰胺的病人包括那些处于分解代谢和高代谢状况的病人，目前已获得美国FDA的优先审批权。III期临床结果表明式I化合物与目前畅销的肠外营养药物，其作用更强、更有效。

中国专利CN103387600A公开了一种力肽的制备方法，其合成路线如下：

该方法中，合成步骤复杂，且副反应多，所以最终产品收率低，对环境污染严重，不能大规模生产。

考虑到力肽良好的市场前景，因此需要开发制备的新型方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备L-丙氨酸-L-谷胺酰胺的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：

一种L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将化合物10加入氨水中进行氨解反应，即得所述L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物；所述化合物10结构式如下所示：

所述L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化合物的结构式如下所示：

其中，所述化合物10通过如下步骤得到：将氯化亚砜和化合物8反应得到化合物9，然后在碱性条件下向谷氨酰胺中加入化合物9，即可得到化合物10；所述化合物8和化合物9的结构式分别如下所示：

其中，所述的R为碳原子数为1～20的烷基，较佳的为碳原子为1～3的烷基，更佳的为甲基。

所述氨加入量为所述化合物10重量的0.8～1倍。

所述氨解反应包括如下步骤：

将化合物10加入氨水中，在60～65℃、1.0～1.5Mpa条件下反应5-6小时，反应完毕泄压，于60～65℃浓缩，直至析出白色固体，略微降温加甲醇析晶，甲醇加完后冷却水降温，降温于10℃以下处理得产品。

本发明进一步公开了所述化合物9的制备方法，包括下述步骤：在-8～-2摄氏度下，向氯化亚砜中滴加化合物8，1-2小时滴完，控温反应5～6小时，自然升温至室温，缓慢加热至50～55摄氏度，反应5～6小时；适当降温后，减压蒸馏，收集馏分即得所述化合物9。

氯化亚砜和化合物8的摩尔比为3：1。

作为优选方案，在氯化亚砜和化合物8反应体系中还加入适量吡啶，加入吡啶是作为溶剂，本领域技术人员可以容易的选择合适的加入量。

本领域技术人员可以根据此类反应的特性，选择最佳的反应温度，一般为50-55摄氏度，所述的反应时间以反应完全为止，一般为5-6小时。

本发明还进一步公开了化合物10的制备方法，包括如下步骤：

将谷氨酰胺和适量水、甲苯混合，降温至0-5℃时开始加入氢氧化钠溶液，然后滴加氯丙酰氯和甲苯的混合溶液，同时滴加氢氧化钠保持pH为10～11，温度在0-5℃之间反应1小时，再在10-15℃下反应2小时，然后分去甲苯层，水相中加入工业盐并用盐酸调节PH为1-2，有白色固体析出，降温至5℃以下过滤，烘干得到产品即得到所述化合物10。

谷氨酰胺和化合物9的摩尔比为1：1。

其中水和甲苯是作为溶剂，工业盐是减少产物在水中的溶解度，从而提高产量，本领域技术人员可以容易的选择合适的加入量。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的制备方法中使用的原料易得，反应条件温和，步骤简单，不需要超低温条件下反应，不使用易燃易爆的试剂，适于大规模的工业生产，安全性高；且反应产率更高，成本更低。

2、本发明公开的L-丙氨酸-L-谷胺酰胺，其制备方法简单，将前三步反应合成一步，反应周期更短，反应条件温和，大大的降低了生产成本和对环境的污染,具有广泛的应用前景。

具体实施方式

下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

下述各实施例中，除另有说明的以外，所有百分比皆为摩尔比。

实施例1

化合物9的制备，其中R为甲基：