[发明专利]吗啡喃衍生物的结晶、其制造方法及使用其的医药组成物

说明书

技术领域

本发明是关于一种吗啡喃衍生物的结晶、其制造方法、及使用其的医药组成物，尤其指一种使用盐酸有机溶液制备的吗啡喃衍生物的结晶、其制造方法、及使用其的医药组成物。

背景技术

一般而言，于医学领域中，具有不同晶型的化合物，其不同晶型的物理性质，如溶解度、溶解速率、稳定性、吸收力等亦不相同。因此，即便使用相同化合物，其效价亦随其晶型而有所不同。因此，提供一具有稳定物性的化合物，亟其所需。

17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐(17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[N-methyl-trans-3-(3-furyl)acrylamido]morphinan hydrochloride)已被证实其可做为一镇痛、利尿及止痒药剂的有效活性成分。于公知技术美国专利证书号第7,803,942B2号中，已确知该吗啡喃衍生物具有A型、B型、及C型三种晶型。然而，其制作方式繁琐、冗长，且尚须提供各晶型的晶种才得以制备上述吗啡喃衍生物的结晶物。再者，虽相较于非结晶的吗啡喃衍生物，公知技术的吗啡喃衍生物结晶的pH值变化相对低，但仍嫌不足。

因此，为优化该吗啡喃衍生物的物性，并同时简化其结晶物的制程，提供一新型吗啡喃衍生物的结晶晶型及其制备方法，实有其所需。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型吗啡喃衍生物的结晶。

本发明的又一目的是提供一种新型吗啡喃衍生物结晶的制造方法。

本发明的再一目的是提供一种医药组成物。

为实现上述目的，本发明提供的17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型X型，在其X射线粉末绕射图谱中，于2θ位置为13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)处具有特征峰。

于上述本发明的17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型X型中，在该晶型X型的X射线粉末绕射图谱中，于2θ位置为7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、及18.9°(±0.2°)处不具有特征峰。

因此，不同于公知技术的结晶晶型，本发明提供的17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型X型于2θ位置为13.6°(±0.2°)处具有一特征峰，且于2θ位置为7.2°(±0.2°)、7.6°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)、及18.9°(±0.2°)处不具有特征峰。因此，晶型X型为一种新型吗啡喃衍生物的结晶晶型。

本发明提供的新型吗啡喃衍生物结晶的制造方法，其通过使用盐酸有机溶液制备该吗啡喃衍生物结晶，不须冗长制备流程及晶种，从而可简化吗啡喃衍生物结晶的制备流程。本发明提供的17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型X型的制造方法，包括：

(A)提供一第一溶液，其含有一有机溶剂以及一分散于该有机溶剂的17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃；

(B)将一盐酸有机溶液加入该第一溶液中，以获得一第二溶液；

(C)浓缩干燥该第二溶液以获得一固体，该固体具有一17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃盐酸盐的晶型X型；其中，在该晶型X型的X射线粉末绕射图谱中，于2θ位置为13.6°(±0.2°)、17.2°(±0.2°)、19.1°(±0.2°)、23.2°(±0.2°)、及23.8°(±0.2°)处具有特征峰。

于上述本发明的晶型X型的制造方法中，相较于公知的吗啡喃衍生物盐酸盐结晶的制造方法，本发明不需由添加晶种，且无须长时间搅拌或静置，整体制程时间仅需约1小时，因此，本发明的晶型X型的制造方法可有效缩短产品工时并简化制程步骤。