[发明专利]菲罗啉类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的含磷菲罗啉酮化合物及其药用盐，所述化合物的制备方法，所述化合物及其药用盐作为胶原脯氨酰羟化酶抑制剂在制备治疗由胶原合成过量或不足引发的疾病的药物中的应用。 

背景技术

下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。 

肝纤维化的发病基础是肝脏合成过量胶原（特别是I型胶原collagen I）并分泌过度而沉积在细胞外介质（ECM）（Clin.Sci.1997，92，103）。胶原蛋白的生物学合成过程包括一系列的前骨胶原的翻译后修饰，其中细胞修饰过程需要5种酶的参与，包括3种胶原羟化酶和2种胶原糖基转移酶。在这些羟化酶中，4羟基-脯氨酰羟化酶(P4H)是一个具有2个α亚基(P4Hα1,P4Hα2)和2个β亚基(P4Hβ1,P4Hβ2)的四聚体。其中β亚基是二硫化异构酶，起催化作用的主要部位存在于β亚基，而α亚基的主要作用是决定酶的活性，是胶原合成的重要限速酶。P4H是在所有的已知21种类型胶原合成过程中起关键作用的酶(Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology2010，45，106)。P4H定位在细胞的内置网上，在铁离子，分子氧，α-酮戊二酸和抗坏血酸盐参与下，通过羟化胶原蛋白X-Pro-Gly序列上的脯氨酸残基，催化形成4-羟脯氨酸。 

P4H通过羟化前胶原中特定位点的脯氨酰（4-HYP）从而增加胶原三螺旋结在生理条件下的稳定性。相反，如果胶原结构中4-HYP减少，胶原不能正常折叠成三螺旋，在机体生理温度下不稳定而降解（Matrix Biol.2003，22，15）。因此，药理性干预P4H酶活性已被公认为抑制过剩胶原（即纤维化）的有效途径（Hepatol.1998，28，404）。确实，化学合成的小分子P4H抑制剂已在离体和在体实验中证实有阻止胶原合成的作用（J.Hepatol.1997，27，185；Hepatol.1996，23，755；Hepatol.1998，28，404；Biochem.J.1994，300，525；J.Hepatol.1991，13，S35）。例如,P4H抑制剂（bis2-methoxyethl amide of2,4PDCA，HOE077)抑制前胶原mRNA表达和降低肝星状细 胞增殖(Hepatol.Res.2002，23，1；J.Hepatol.1997，27，185)，并抑制肝星状细胞激活(Hepatol.1996，23，755)。HOE077对胶原基因和蛋白的抑制曾剂量关系，但对细胞的总蛋白合成无影响。其作用机制可能通过阻止TIMP基因表达，从而促进胶原降解(J.Gastroenterol.1999，34，376)。而且多种P4H抑制剂在几种动物肝硬化模型(CCl₄，TAA等)中有抑制肝纤维化的作用(Hepatol.1998，28，404；Hepatol.1996，23，755；J.Hepatol.1997，27，185)。另一种P4H抑制剂FG-041(1,4-dihydrophenantholin-4-one-3carboxylic acid)也报道在动物实验中抑制心肌梗死（Circulation2001，104，2216）。其他报道包括P4H抑制剂抑制膀胱阻滞等(Urology2012，80，1390)。