[发明专利]五环三萜化合物结构衍生物的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有治疗银屑病用途的新化合物，具体说是11羰基-β-乙酰乳香酸（acetyl-11-keto-β-boswellic acid，AKBA）经过化学修饰得到的新衍生物。

背景技术

银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病，其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑。中医古称之为“白疕”，古医籍亦有称之为松皮癣。西医称为银屑病，俗称牛皮癣，其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。春冬季节容易复发或加重，而夏秋季多缓解。据调查据调查，银屑病的发病率占世界人口的0.1％-3％，黄种人发病率约为0.3％，我国有患者约500万。该病在人群中的发病率白种人明显高于黄种人，黑种人次之。我国每年要花费大量外汇用于进口治疗牛皮癣药物，尤其是价格昂贵的小分子生物类药物。因此，研究开发我国自主知识产权的治疗银屑病药物势在必行。申请者多年的研究结果表明：与正常人的皮肤相比，牛银屑病患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa-B的过度活化，导致了TNF-alpha、IL-23以及IL-17等炎症因子的大量释放，过量的TNF-alpha IL-23以及IL-17等炎症因子诱发了人类的银屑病。

目前，治疗银屑病的药物中有一种肿瘤坏死因子制剂etanercept(依那西普)是美国FDA批准用于银屑病治疗的生物制剂。这种药物为人源化抗体，它的作用机理是阻隔肿瘤坏死因子的受体。由于肿瘤坏死因子在基体正常免疫反应中不可缺少，这种人源化抗体没有选择性地阻挡肿瘤坏死因子会导致用药后的副作用，甚至停药后疾病容易反弹。而且，由于这种药物是抗体、生产成本高、价格昂贵、普通病人很难能承受。

另外，乌特津单抗（ustekinumab）用于中和IL-23的单克隆抗体在临床上对银屑病有很好的治疗效果，但是生产成本高、价格昂贵。

11羰基-β-乙酰乳香酸的英文全名是:acetyl-11-keto-β-boswellic acid，简称AkβBA，是植物卡式乳香树的胶状树脂-乳香含有的重要成分之一。从天然乳香树提取物中富集纯化AKBA已经描述于国际专利申请WO03/0746，美国专利20030199581以及国际专利申请WO03/077860。更高纯度的产品可以通过色谱分离以及重结晶而获得。

乳香提取物已经在传统的医药中被用作抗炎剂，如对关节炎以及溃疡性结肠炎患者的治疗。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到关注，乳香酸在体外可以抑制几种白血病细胞株，黑素瘤的生长和细胞凋亡。对乳香酸的研究表明，11羰基-β-乙酰乳香酸显示最显著的5-LOX抑制活性（British J Pharmacology，1996，117，615-618）。

申请人多年来一直致力于银屑病发病机理和治疗方法的研究。申请人已运用银屑病小鼠模型明晰了AKBA治疗银屑病的分子免疫学机理。申请人将此研究结果于2009年10月发表在The Journal of Immunology（Wang,et al.,2009,183(7):4755-63），该创新性的研究成果一经发表就受到国际同行的高度关注，并被2009年12月出版的国际权威杂志Nature Reviews Rheumatology作为科研亮点报道。最近，申请人又发现通过对AKBA化学修饰得到的新化合物具有更显著的抑制小鼠银屑病模型以及在体外和体内抑制肿瘤生长的作用。

总的来说，已有的治疗银屑病药物生产成本高、靶向性差，11羰基-β-乙酰乳香酸具有巨大潜在优良用途，申请人通过化学修饰在乳香酸原有生物学功效上更大幅度地提高了化合物在小鼠体内抑制银屑病和肿瘤的能力。所以，本发明将提供一种11羰基-β-乙酰乳香酸经过化学修饰得到的新化合物，以所述新化合物为活性组分的组合物，以及上述化合物、组合物在制备治疗银屑病和肿瘤的药物中的应用。

发明内容

本发明提供了一类新型化合物为AKBA衍生物，具有分子式（II-VII）。简称为：M1、M2、M3、M4、M5、M6。

本发明所述的分子式如（II-VII）所示的AKBA类衍生物在制备治疗银屑病药物中的用途，按下列步骤进行：

a、以AKBA的含量约为60%的市售商品化乳香提取物为原料，加入浓度为100%的甲醇重结晶4-5次；

b、将重结晶产品用二氯甲烷溶解，用硅胶色谱进行吸附，用乙酸乙酯-石油醚洗脱液进行洗脱，分别收集洗脱液，点板，合并洗脱液，将洗脱液减压浓缩，干燥，即得AKBA，以HPLC测得含量不低于98%；