[发明专利]制备氧化磷脂的改进方法

说明书

本申请是专利申请号为200880006707.6（国际申请号为PCT/IL2008/000013）、申请日为2008年1月2日、发明名称为“制备氧化磷脂的改进方法”的发明专利申请的分案申请。

发明领域和背景

本发明涉及合成化学领域，且更具体而言，涉及用于制备氧化磷脂、其衍生物、类似物及盐的新合成方法。

药理学领域中，修饰的磷脂在许多应用中是已知的。在美国专利5,985,292中，公开了经皮和经膜应用的组合物，其混合了含脂溶性活性化合物的磷脂。在美国专利6,261,597、6,017,513和4,614,796中，公开了混合了用于药物递送的脂质体和生物载体的磷脂衍生物。在美国专利5,660,855中，公开了氨基甘露糖衍生化的胆固醇的类脂结构，其适于以平滑肌细胞和组织为靶标，在脂质体中制成制剂。这些制剂的目标是使用PTCA操作以减少动脉中的再狭窄。

脂质体治疗动脉粥样硬化的用途已进一步公开于PCT专利申请公布如WO95/23592中。其中公开了单室脂质体的药物组合物，其可以包含磷脂。在WO95/23592中公开的磷脂最佳地针对于从动脉粥样化斑块中溢出的胆固醇，且通常是非氧化磷脂。

已知模仿血小板激活因子(PAF)结构的修饰的磷脂衍生物是具有药学活性的，发挥例如血管渗透性、血压和心脏功能抑制的功能。在美国专利4,778,912中，显示一组这类衍生物具有抗癌活性。

在美国专利4,329,302中，公开了合成的1-O-烷基醚或1-O-脂肪酰基磷酸甘油化合物，其为可用于调节血小板激活的溶血卵磷脂衍生物。在美国专利4,329,302中，公开了溶血卵磷脂的短链酰化作用，其产生带血小板激活生物载体的化合物，与长链的酰化作用相反，并公开了在模仿PAF方面，1-O-烷基醚在生物学上优于相应的1-O-脂肪酰基衍生物。

关于高血压，各种磷脂的生物活性的结构效应已被Tokumura等研究(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.July1981,Vol.219,No.1)及在美国专利4,827,011中研究。

在瑞士专利CH642,665中，公开了有一定生理效应的修饰的磷脂醚衍生物。

Davies等人(J.Biol.Chem.2001,276:16015)教导了氧化磷脂作为过氧化物酶体增生物激活受体激动剂的用途。

在美国专利6,838,452和WO04/106486中(其作为参考引入，如同完全阐述于此)，通过本代理人，公开了定义明确的氧化磷脂以及其它合成的氧化LDL(低密度脂蛋白)组分的制备。据报道，该公开的化合物在治疗动脉粥样硬化和相关疾病，以及自身免疫疾病和炎性病症中是非常有效的。有进一步报道，氧化磷脂调节了对氧化LDL的免疫应答。有进一步报道，作为治疗剂，醚化的氧化磷脂通常优于对应的酯化的氧化磷脂。

通过动脉粥样化斑块中丰富的自由基作用和酶促反应而在体内发生磷脂氧化。在体外，氧化磷脂的制备通常包括天然LDL或LDL磷脂组分的简单化学氧化作用。研究氧化LDL作用的研究者使用了例如亚铁离子和抗坏血酸(Itabe,H.等,J.Biol.Chem.1996;271:33208-217)以及硫酸铜(George,J.等,Atherosclerosis.1998;138:147-152;Ameli,S.等,Arteriosclerosis Thromb Vase Biol1996;16:1074-79)以产生氧化的，或轻度氧化的磷脂分子，其与那些与斑块组分相关的分子相似。同样地，在小鼠中已显示制备的分子与动脉粥样化形成相关的自动抗原相同(Watson A.D.等,J.Biol.Chem.1997;272:13597-607)，并能诱发保护性的抗动脉粥样硬化的免疫耐受(1999年9月30日提交的Shoenfeld等的美国专利申请号09/806,400)。同样地，在美国专利5,561,052中，公开了制备氧化类脂和磷脂的方法，其使用磷酸铜和超氧物歧化酶以制备氧化精氨基琥珀酸或亚油酸和氧化LDL，作为诊断用途。

上述用于制备氧化磷脂的氧化技术涉及非特异性反应并产生氧化产物的混合物。当该产物合并于药物组合物中时，非特异性反应降低了收率，需要进一步的分离步骤，并增加了不期望的副反应的担忧。