[发明专利]马来酸咪达唑仑分散片

说明书

发明领域

本发明涉及一种含马来酸咪达唑仑的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种马来酸咪达唑仑分散片，临床用于麻醉前用药，局部麻醉时辅助用药，诊疗操作时（如儿童心超、心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等）时病人镇静剂。本发明还涉及所述的马来酸咪达唑仑分散片的制备方法。

发明背景

马来酸咪达唑仑(Midazolam)是一种苯二氮卓类镇静催眠药,具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥、抗癫痫等作用。马来酸咪达唑仑属于亲脂性物质，在pH＜4的酸性溶液中形成稳定的水溶性盐，临床制剂多用其盐酸盐或马来酸盐。马来酸咪达唑仑盐进入人体后在生理性pH值条件下可重新具有高亲脂性，可迅速透过血脑屏障，因此起效迅速。

目前市售的马来酸咪达唑仑制剂有片剂和注射剂，临床用于麻醉前用药、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊疗时操作（如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等）时病人镇静、ICU病人镇静和全麻诱导及维持，在一些国家含15mg马来酸咪达唑仑的口服片剂已经被批准作为安眠药使用。

经静脉内和肌肉注射马来酸咪达唑仑可迅速达到治疗作用，但此种给药方式存在一些不尽如人意之处：注射给药会给患者带来疼痛感，特别是对儿童患者注射给药会增加患者的恐惧感，因而影响药物的镇定作用，药物的顺应性差；另外，注射剂的使用需要专业医护人员，其使用受到限制。

口服给药也是比较常用的途径，但由于药物吸收后存在较大的肝脏首过效应，并且还有起效慢及观察到较低血药峰浓度的缺点。特别是当马来酸咪达唑仑用于治疗癫痫发作用时，口服给药难以快速见效。

此外，经口释放的马来酸咪达唑仑经首过消除被大量降解，而且也已发现马来酸咪达唑仑为肠内药物流出转运蛋白的底物，在儿童中的绝对生物利用度范围仅为15-27%，在健康成人中为31-72%(例如参见中国专利公开CN1929816A)。

公开号为CN1830447A的专利申请中公开了一种马来酸咪达唑仑口服膜剂，其提高了马来酸咪达唑仑给药剂量的可控性，并且使用方便，但其不能从根本上改善马来酸咪达唑仑口服生物利用度低的缺陷。

公开号为CN1929816A的专利申请中公开了一种高浓度的马来酸咪达唑仑通过鼻腔给药，其避免了首过效应，但也存在不足之处，因为所给药物为高浓度的马来酸咪达唑仑溶液，其稳定性是一个至关重要的问题，药物在给药部位的析出是很难避免的，本发明人以高浓度的马来酸咪达唑仑溶液（50mg/ml，丙二醇和甘油增溶）进行蟾蜍粘膜给药时发现，一旦药物溶液与粘膜接触后，立即有大量药物析出。另外，由于药物析出带来的局部刺激也是客观存在的，此外如专利中所提到的组合药物可能会在鼻内给药时产生吐咽现象，即使有矫味剂的存在，由于马来酸咪达唑仑极苦，因此也很难避免给患者带来不悦感特别是儿童患者。

分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典早在1993年即收载了这一剂型。中国药典直到2000才将其作为一种新的剂型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片剂在崩解介质的温度在20℃左右时，崩解时间小于3分钟，且崩解后的颗粒应该能全部过710μm筛网，该制剂具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点。临床应用时，既可以象普通片剂服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，还可以咀嚼或含服，携带和使用方便，同时兼有固体制剂和液体制剂的优点，特别适用于老人、儿童和吞咽困难的患者使用。

尽管早在二十世纪八十年代初，人们就对马来酸咪达唑仑用药后的体内行为进行了诸多研究，然而迄今为止，尚未见有关于马来酸咪达唑仑在使用便利、生物利用度良好等方面有更好的报道或者产品上市。因此，临床上仍然需要具有吸收迅速、生物利用度高、顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等优点的马来酸咪达唑仑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善口味、服用方便、副作用少的马来酸咪达唑仑分散片及其制备方法。本发明采用的具体技术方案如下：

一方面，本发明涉及一种马来酸咪达唑仑分散片，其中所述分散片包括：7.5重量份的马来酸咪达唑仑；15-80重量份的微晶纤维素；8-12重量份的微粉硅胶；25-40重量份的粘结剂；1.5-3重量份的隔湿润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和5-12重量份的调味剂，所述调味剂为枸橼酸。

在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述调味剂进一步包括甜味剂和香精类矫味剂，枸椽酸：甜味剂：香精类矫味剂三者的重量比是10-20：3-5：1。