[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

权利要求书

1.一种制备利伐沙班的方法，包括如下步骤：

1)以式I所示的化合物1,4-二氨基苯和式II所示的化合物2-(2-卤代乙氧基)乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物；

再由式III所示中间体N-(4-氨基苯基)-2-(2-卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得式IV所示中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮：

其中，X为卤素；

2)使式IV所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得式VII所示的中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮：

3)中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩发生取代反应，制得利伐沙班：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，式III所示化合物中X为氯或溴。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂为碳酸钠和/或碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应的温度为-5℃至55℃。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应的温度为0℃至20℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应的溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯和甲苯。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应的反应时间为2～10小时。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤1)的环合反应的反应时间为3～5小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的单取代反应中所用缚酸剂为吡啶或4-二甲氨基吡啶。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述单取代反应的溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂选自下列溶剂中的一种或多种：四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和乙醚。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述起始原料1,4-二氨基苯与2-(2-卤代乙氧基)乙酰卤的摩尔比为3～30∶1。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述起始原料1,4-二氨基苯与2-(2-卤代乙氧基)乙酰卤的摩尔比为5～10∶1。

14.根据权利要求1所述的方法，所述单取代反应的反应温度为0℃～50℃。

15.根据权利要求14所述的方法，所述单取代反应的反应温度为10℃～20℃。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的方法具体是：将1,4-二氨基苯和缚酸剂溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基)乙酰卤溶液进行单取代反应，滴加时间为1～10小时。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，滴加2-(2-卤代乙氧基)乙酰卤溶液的时间为2～5小时。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述步骤2)中，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷的摩尔比为1∶2.0～8.0。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤2)中4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷的摩尔比为1∶2.0～5.0。

20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，中间体V与邻苯二甲酰亚胺化钾的摩尔比为1∶1.0～2.0。