[发明专利]一种用于预防和治疗老年性痴呆的药物及制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及防治老年痴呆的药物，具体涉及一种容易吸收和透过血脑屏障的药物在防治老年性痴呆中的新应用。

背景技术

老年性痴呆(Alzheimer Disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，其主要症状表现为记忆力减退，认知能力低下和思维迟钝，且进行性加重，最后生活不能自理而死亡，病程一般8～10年。随着社会老龄化进程的加快，AD的患病人数急剧上升，已成为威胁老龄特别是高龄人口身心健康的严重疾病，并带来了严重的社会、经济和家庭问题。

AD病人主要脑病理改变是形成大量神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)和大量老年斑、其分子标志物分别是异常磷酸化的tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)。国外学者已采用转基因技术，在小鼠成功地复制出β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑样病变，从而使得未来AD治疗将减少Aβ沉积作为药物干预的靶标成为可能。NFTs的数量与AD临床痴呆程度正相关。因此，干预NFTs对AD的防治尤为重要。自从发现NFTs的主要成分是异常、过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成的双螺旋丝以来，国内外学者普遍公认，骨架蛋白tau的异常、过度磷酸化是NFTs形成的关键步骤。过度磷酸化tau蛋白的聚集不仅以缠结的形式存在，它也是神经毡纤丝和老年斑中的营养不良突起的主要成分。

目前尚没有针对老年性痴呆病理特征的特效治疗药物和方法，常用的减缓老年痴呆发作药物有：(1)改善胆碱神经传递药物：老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足导致记忆衰退。因此乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂通过增强胆碱能作用在老年痴呆治疗方面发挥了重要作用；(2)改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物：此类药物可以扩张脑血管以改善老年痴呆患者的糖、蛋白、核酸、脂质等代谢障碍；(3)钙拮抗剂：此类药物易于通过血脑屏障，选择性扩张脑血管，从而改善记忆和认知功能；(4)激素类药物：主要缓解女性患者的症状。然而，这些药物仅对中晚期老年性痴呆患者的痴呆症状有所轻度改善或延缓痴呆进展。因此研发新的针对老年性痴呆病理学特征的药物，成为全球的期待。

米诺环素(Min)是第二代半合成的四环素类抗生素，临床上主要用来治疗感染性疾病，近年来研究表明，它不仅有抗微生物作用，还有显著的抗炎抗凋亡和抗氧化等作用，具有较强的抗炎作用高亲脂性长期用药安全性较好等特点。基础研究显示四环素类药物可通过多重机制发挥其脑保护作用，包括通过抗炎机制抑制基质金属蛋白激酶的活性保护血脑屏障保护神经元清除氧自由基及抗细胞凋亡途径等。

发明内容

本发明的任务是提供一种用于预防和／或治疗老年性痴呆药物。

实现本发的具体方案是：

本发明提供的用于预防和／或治疗老年性痴呆药物的药物是米诺环素，米诺环素能用于制备预防和／或治疗老年性痴呆的药物。

本发明揭示了米诺环素(Min)能缓减老年性痴呆大鼠大脑海马区微管相关蛋白tau的异常过度磷酸化、能减少淀粉样蛋白沉积并改善动物学习、记忆障碍。米诺环素(Min)能用于老年性痴呆的预防和治疗。

实验材料：

本发明通过给大鼠注射米诺环素(Min)，发现其可以改善AD样动物模型的老年斑、tau蛋白过度磷酸化与学习、记忆障碍。

具体操作步骤如下：

1.实验对象

雄性Wistar大鼠(华中科技大学同济医学院实验动物实验中心提供)，SPF级，体重250～320克，45只，常规环境饲养。随机分为三组：①对照组(nor)；②造模组(con)；③治疗组(Min)；每组15只。

2.实验模型制备

①正常组：不处理

②造模组：通过尾静脉注射给予同型半胱氨酸(homocystin，Hcy)，每天一次，持续14天，剂量为400μg／kg，构建早老性痴呆动物模型。

③治疗组：尾静脉注射Hcy(400μg／kg)，每天一次，持续14天；然后腹腔注射Min(50mg／kg)，每天一次，持续14天。

3.研究方法

大鼠学习记忆的能力：Morris水迷宫训练及测试；

海马tau蛋白磷酸化：免疫印迹；

海马Aβ含量：酶联免疫吸附法

海马突触形态：高尔基染色

大鼠电生理：长时程增强电生理记录

4.实验结果

*   P<0.05，与正常组比较

**  P<0.01，与正常组比较

#   P<0.05，与造模组比较