[发明专利]葛根素衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一类葛根素衍生物的制备方法。

背景技术

葛根素是由豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取出的一种黄酮苷，化学名称为4’，7-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄酮，作为改善必脑血管循环的新药，葛根素毒性小、安合范围广、疗效好而极具临床应用价值。但由于其异黄酮结构，水溶性和脂溶性都相当差，生物利用度不好，为此，对葛根素进行结构改造，以改善其性能具有重要的意义。郭延生在《葛根有效成分葛根素的提取、分离及结构改造》（甘肃农业大学 2004年）论文的第二部分（第13-34页）中公开了通过葛根素与R₁R₂NCH₂NR₁R₂在吡啶溶剂中反应，在葛根素的3’或5’位上引入不同的叔胺基团（-CH₂NR₁R₂），从而得到一类3’或5’位带碱基团的葛根素衍生物，然而其合成方法的不足在于各反应产物的收率非常低。

发明内容

本发明的目的是对上述合成方法进行改进，提供一种葛根素衍生物的制备方法。

本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：

葛根素衍生物的制备方法，所述葛根素衍生物的结构式为： 

，或者为

，所述葛根素衍生物通过葛根素与CH₂(R)₂反应得到，其中，R为叔胺基团，其特点在于，所述葛根素与CH₂(R)₂的反应在盐酸催化下进行。

进一步，所述叔胺基团为-N(R₁)₂或环胺基，其中，R₁为烷基。

进一步，所述烷基为C1-C4的烷基。

进一步，所述环胺基为吗啉基团、六氢吡啶基团或四氢吡咯基团。

进一步，按盐酸中HCl的量计，所述盐酸的加入量为葛根素重量的0.4～2.5倍。

与现有技术相比，本发明发现该类反应采用盐酸催化后，能显著提高产物的收率。

附图说明

图1为实施例1所述3’-亚甲基-二甲胺-葛根素的红外光谱图。

图2为实施例1所述3’-亚甲基-二甲胺-葛根素的核磁共振氢谱图。

图3为实施例2所述3’,5’-亚甲基-二乙胺-葛根素的红外光谱图。

图4为实施例2所述3’,5’-亚甲基-二乙胺-葛根素的核磁共振氢谱图。

图5为实施例3所述3’-亚甲基-吗啉-葛根素的红外光谱图。

图6为实施例3所述3’-亚甲基-吗啉-葛根素的核磁共振氢谱图。

图7为实施例4所述3’-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的红外光谱图。

图8为实施例4所述3’-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的核磁共振氢谱图。

图9为实施例5所述3’-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的红外光谱图。

图10为实施例5所述3’-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。

实施例1

1）双-（二甲胺）甲烷的合成

在冰水浴冷却下，加入 15ml 37wt%的甲醛水溶液于反应瓶中，搅拌下，用滴液漏斗滴加50ml 33wt%盐酸二甲胺的水溶液，滴加完毕后，室温搅拌30min，然后加入固体 NaOH 至溶液形成两相，分液漏斗分成两层，用固体 NaOH干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集 83℃馏分，，(CH₃)₂NCH₂N(CH₃)₂。

2）3’-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成（I）

精确称取0.146g葛根素置于100mL三颈瓶中，加入10mL无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.175g双-（二甲胺）甲烷和0.8mL浓盐酸（37wt%，密度约1.19g/cm³），60℃加热回流，TLC跟踪反应，反应4小时，停止反应，减压蒸除溶剂，以混合溶剂（CH₃Cl-CH₃OH，4:1，V/V）进行重结晶，得深红色固体结晶（95.3mg，收率65%），产物结构式：。