[发明专利]一种含有艾塞那肽的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及到一种含有艾塞那肽的组合物，所述组合物是微球形式，本发明采用醋酸艾塞那肽作为起始原料制备微球，通过降低醋酸的浓度至极低含量，使微球的稳定性提高，延长药物的储存时间。

背景技术

艾塞那肽是人工合成的肠促胰岛素类似物GLP-1家族的第一个成员，它模拟人体生理状态下分泌GLP-1的生物模式，从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。艾塞那肽的氨基酸序列与人类GLP-1部分重叠，在体显示可以结合并活化已知的人类GLP-1受体，通过包括cAMP和/或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加。在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽可促进胰岛素从β细胞中释放同时艾塞那肽通过减少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。

艾塞那肽已上市的产品主要有注射剂，仅用于皮下注射。推荐起始剂量为5μg，每日两次，治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。该制剂每日两次（bid）注射，平均达峰时间为2.1h，平均消除半衰期为2.4h，主要由肾脏消除。这种注射剂需要频繁给药，且不能持续活化GLP-1受体，对于需要长期给药的糖尿病患者而言依从性较差。

现有技术已有采用相分离方法制备艾塞那肽微球，采用相分离方法生产操作步骤多，对设备工艺要求高，医药产品相关无菌及溶剂残留等质量标准要求，也会使的相分离方法制备工艺制备的微球还需要多个工序的产品处理；因为相分离生产艾塞那肽微球存在以上不足，一些研究机构开展采用溶剂挥发法生产艾塞那肽微球研究，其生产设备要求低，工作操作步骤较少，采用较少的后处理工序处理产品即可达到相关质量标准要求。艾塞那肽市售产品为艾塞那肽的醋酸盐，产品标准要求：3%≤醋酸含量≤12%，现有技术对生产的艾塞那肽微球过程未有相关醋酸含量控制，但是通过研究发现艾塞那肽微球醋酸含量对储存期内艾塞那肽生物利用度有影响，当醋酸含量超过0.01%，会产生使储存期内微球中的艾塞那肽生物利用度下降的问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述缺陷，本发明人进行深入研究，提供一种含有艾塞那肽的组合物，所述组合物是微球，起始原料采用艾塞那肽醋酸盐（市售产品，3≤醋酸含量≤12%）和聚丙交酯乙交酯（PLGA），所述制备的艾塞那肽微球控制醋酸含量为0.01%以下。

制备的艾塞那肽微球中艾塞那肽含量相对于组合物总重量为2-10%，优选3-8%，更优

选4-6%。

制备的艾塞那肽微球中聚丙交酯乙交酯（PLGA）含量相对于组合物总重量为90-98%，优选92-97%，更优选94-96%。

所述丙交酯-乙交酯共聚物，英文名称为Poly(lactide-co-glycolide)，简称PLGA。所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90：10－10：90，优选75：25－25：75，更优选60：40-40：60，尤其是50:50。

丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）的特性粘度为0.1-0.40dL/g，优选范围0.10-0.35dL/g，更优选为0.10-0.30dL/g。PLGA的特性粘度（inherent viscosity）测定方法：将PLGA用氯仿配制成约0.5％（w/v）的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。

本发明所说的丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）分子量为6000-45000道尔顿，优选为10000-30000道尔顿，更优选10000-25000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。

为方便描述，下文对丙交酯和乙交酯的摩尔比以及特性粘度在其括号中进行表示。如“PLGA（50/50，0.20，16000）”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50，特性粘度为0.20dl/g，分子量为16000道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物。

本发明所述微球是通过溶剂挥发法制备获得，所述溶剂挥发法，过程可以如下：称量一定量的市售醋酸艾塞那肽，可以同时称量一定量的助溶剂、蛋白保护剂、表面活性剂、致孔剂等辅料，可以先用蒸馏水溶解醋酸艾塞那肽，选用的辅料也可以溶解于蒸馏水中，称量一定量的PLGA，用有机溶剂溶解，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、丙酮、乙腈等可以溶解PLGA的有机溶剂，优选二氯甲烷；将含有艾塞那肽和辅料的水溶液与有机溶剂混合，形成初乳，；将含有醋酸艾塞那肽和PLGA的初乳添加至所述水相（如聚乙烯醇溶液）中乳化，形成、W/O/W复乳，固化、挥发有机溶剂，清洗控制醋酸的含量，冻干进一步减少醋酸的含量，最终获得符合要求的微球。