[发明专利]磺酰胺类化合物在气道慢性炎症性疾病中的应用

说明书

本发明提供了磺酰胺类化合物(即式I所示的通式化合物)在气道慢性炎症性疾病中的应用，具体地，为Compound A或其类似物(Compound A1)的用途，用于制备治疗气道慢性炎症相关疾病的药物组合物。本发明Compound A或其类似物可用减少炎症细胞尤其是中性粒细胞的侵润与募集，并诱导炎症细胞的凋亡，从而用于支气管哮喘、COPD等气道慢性疾病，尤其是糖皮质激素治疗无效的气道慢性疾病的治疗。

技术领域

本发明属于医疗领域，具体地，涉及磺酰胺类化合物即式I所示的通式化合物(如compound A、A1)在治疗气道慢性炎症性疾病中的应用。

背景技术

气道慢性炎症性疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等是在各种内外界刺激因子作用下由气道固有细胞、炎症细胞和炎症因子参与的非特异性炎症性疾病。就哮喘而言，是由炎症细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的，主要特征包括气道慢性炎症，广泛多变的可逆性气流受限，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，以及随病程的延长而产生一系列气道结构的改变。募集于哮喘气道中的炎症细胞及其分泌的炎症因子在哮喘的发病过程中发挥至关重要的作用。

嗜酸性粒细胞浸润是过敏性哮喘炎症最主要的标志之一，能分泌大量炎症因子，介导和促进呼吸道炎症。哮喘患者外周血、痰液、肺泡灌洗液或支气管黏膜活检中发现嗜酸性粒细胞及其产物可以提示哮喘炎症反应的持续存在，且其浸

润程度始终与气道重构、肺功能的衰退及威胁生命的发作性哮喘的严重程度有关。此外，嗜酸性粒细胞分泌的细胞因子IL-4、6、11、13、17和转化生长因子（TGF-β）、神经生长因子(NGF)、血小板衍化生长因子（PDGF）等炎症因子直接作用于肺成纤维细胞，引起后者的迁移、分化，同时促使大量气道间质细胞的生成及细胞外基质的合成，导致气道壁平滑肌细胞层增厚、气道纤维化及气道重塑的发生。

近年来研究表明，中性粒细胞浸润引起的气道炎症在哮喘的发生发展中也发挥重要作用。哮喘患者的痰液、支气管肺泡灌洗液或气道活组织检查均发现中性粒细胞明显增多，且部分患者仅表现为中性粒细胞增多，而嗜酸粒细胞不增多。突发致命性哮喘、哮喘持续状态以及糖皮质激素治疗无效的哮喘中，中性粒细胞引起的气道炎症起决定性作用。其可能性的机制是中性粒细胞激活后释放IL-8、氧自由基、胰肽酶等介质引起肺组织损伤，从而介导哮喘的发生发展。

慢性阻塞性肺病同是由多种炎症细胞、炎症介质参与的气道慢性炎症性疾病，与哮喘的不同之处在于前者常为非变态反应所触发，比如长期的吸烟史，而且其气道气流受限为不完全可逆性、呈进行性发展。此外，慢性阻塞性肺病主要累及患者的小气道及肺间质，但随着疾病的进展也会影响到大气道。此外，慢性阻塞性肺病不同于哮喘的另一个特征是其肺泡壁的破坏即肺气肿的发生，这一变化是由蛋白酶所介导的结缔组织特别是弹性蛋白的降解以及Ⅰ型肺泡细胞和内皮细胞的凋亡所引起。就主要炎症细胞而言，通过对此类疾病患者的支气管活检发现，气道的募集的细胞主要为T淋巴细胞（以Th1型为主）及大量的中性粒细胞，而且后者的浸润程度疾病的严重性正相关。所以，介导慢性阻塞性肺病的细胞因子主要是与中性粒细胞相关的CXCL-1（GROα）、CXCL-8（IL-8）。同时发现，慢性阻塞性肺病患者气道中的巨噬细胞数量要远远多于其在哮喘患者气道中的数量，而巨噬细胞则可以通过募集中性粒细胞、单核细胞及T淋巴细胞以及释放蛋白酶而介导疾病发生发展。

目前，哮喘治疗方案主要是脱离变应原、解痉平喘以及应用糖皮质激素等抗炎治疗；慢性阻塞性肺病则以戒烟、避免感染、抗炎药、支气管扩张药、氧疗甚至是肺减容术为主要的治疗手段。但是上述方法并不能应用于所有类型疾病，并且效果也有不理想之处。通常嗜酸性粒细胞介导为主的慢性气道炎症对激素治疗效果较好；而中性粒细胞介导的慢性气道炎症（包括重症哮喘和慢性阻塞性肺疾病）对激素治疗不敏感。

因此，本领域迫切需要开发一种能够有效改善气道炎症，尤其是激素治疗无效的气道炎症性疾病的药物。

发明内容