[发明专利]一种药物组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

阿司匹林是心血管疾病患者预防治疗用药的首选，现阶段临床一般增加第二种抑制血小板聚集药物-硫酸氢氯吡格雷，使其与阿司匹林联合用药提高治疗效果，但是这种联合用药同时也带来了一些胃部损伤（如胃出血等症状）的隐患。研究结果表明，相对于阿司匹林+安慰剂组，硫酸氢氯吡格雷+阿司匹林组拥有更低的心血管事件风险（p<0.01），但同时拥有更高的大出血事件风险（p<0.01）。

虽然有些研究者或者机构建议使用PPI（质子泵抑制剂）来降低胃出血发生的几率，但是硫酸氢氯吡格雷和PPI都在肝内均是通过CYP450酶（尤其是CY2C19酶）代谢，二者同时使用时，PPI可能通过竞争性抑制CYP2C19（CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶）而影响氯吡格雷的生物转化，影响其抑制血小板聚集作用，进而导致联合用药的效果大打折扣，易引发心血管疾病的发生。此外，PPI仅能减少上消化道-胃部损伤，对于下消化道-肠道损伤并无减少作用。

就目前的情况来说，PPI与硫酸氢氯吡格雷的联合用药受到了限制，仅被推荐用于伴有高出血风险的患者（主要是上消化道出血，高龄，同时使用华法林、阿司匹林，且伴有幽门螺杆菌感染），且避免使用与CYP2C19有高亲和力的PPI，例如奥美拉唑和埃索美拉唑。

总之，硫酸氢氯吡格雷阿司匹林联合用药增加了胃肠道损伤的风险，应该加以减少，但是PPI的使用受到限制且可能削弱硫酸氢氯吡格雷的药效并且对肠道损伤无减少作用，因此，急需开发一种新的药物组合物，既能减少胃肠道损伤的发生，又不能影响两种主药的药代动力学水平。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法，使所述药物组合物能够降低因硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林联合用药而产生的胃肠道损伤，同时不影响两种主药的药代动力学水平；

本发明的另一个目的是提供所述药物组合物在制备预防和治疗心血管疾病药物中的应用。

为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种药物组合物，包括治疗有效剂量的硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林以及非水载体，所述非水载体包含磷脂。

作为优选，所述硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的总重量和非水载体的重量比为1:20-20:1，更优选地，硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的总重量和非水载体的重量比为1:4-4:1，进一步优选地，硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的总重量和非水载体的重量比为1:1-2:1。

作为优选，所述非水载体中磷脂的浓度为10%-40%，更优选为37%。

本发明所述治疗有效剂量指的是每天30mg-300mg的阿司匹林，以及每天50mg-160mg的硫酸氢氯吡格雷，两种主药的配比可参照本领域常规的阿司匹林-硫酸氢氯吡格雷联合用药配比，作为优选，本发明中硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的重量比为3:4。

本发明所述磷脂包括多种两性离子的磷脂，包括但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其它的神经酰胺，以及多种其它的两性离子的磷脂。作为优选，本发明所述非水载体还包含生物相容性油。本发明所述生物相容性油是指任何一种CFDA批准的人用或动物用的油。

作为优选，所述非水载体为卵磷脂油，更优选地，所述卵磷脂油为大豆卵磷脂。

本发明药物组合物在大鼠胃/肠损伤试验中显著降低了胃/肠损伤评分，相对于未加入磷脂的阿司匹林-硫酸氢氯吡格雷联合用药组，本发明药物组合物表现出极佳的降低胃/肠损伤效果。

同时，在新西兰白兔中进行的本发明药物组合物药代动力学水平实验结果表明，与阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷相比，本发明组合物并未改变两者活性代谢产物血清水平。

基于此，本发明提供所述药物组合物在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的应用。在制备相关药物时，其剂型为非水溶液、糊剂、混悬剂、分散剂、胶体混悬剂、胶囊、水乳剂或者微乳剂，可用于体内给药、口服或者局部给药。

此外，本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，用溶剂与包含磷脂的非水载体混合均匀，然后加入治疗有效剂量的硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林混匀，然后冷却、过滤灭菌、冻干除去溶剂，获得所述药物组合物。

作为优选，所述硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的总重量和非水载体的重量比为1:20-20:1，更优选地，硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的总重量和非水载体的重量比为1:4-4:1，进一步优选地，硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的总重量和非水载体脂的重量比为1:1-2:1。