[发明专利]福莫特罗和二丙酸倍氯米松的药用气雾制剂

说明书

本申请是申请日为2010年9月7号，申请号为201080044596.5，发明题目为“福莫特罗和二丙酸倍氯米松的药用气雾制剂”的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于通过吸入给药的药物制剂。特别地，本发明涉及用于加压计量吸入器（MDI）中的包含二丙酸倍氯米松和福莫特罗盐的药物制剂。

本发明还涉及制备所述药物制剂的方法及其在治疗中的用途。

发明背景

加压计量吸入器（pMDI）是公知的用于通过吸入将药物活性成分给药于呼吸道的装置。它们由含有多个剂量（例如，数十乃至上百个剂量）的容器组成，并且通过合适的计量阀来传送这些剂量中的每一个。

用于pMDI的制剂通常由液化推进剂中的一种或多种活性物质的悬浮液或溶液组成，所述液化推进剂用来将含有活性成分的固体颗粒或液滴作为气雾制剂分别喷射至呼吸道。

最常用的气雾制剂推进剂是氢氟代烷（HFA；也称为氢氟碳或HFC），特别地，1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134a）和1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷（HFA227）。

气雾制剂装置（如pMDI）的效率是沉积在肺合适部位的剂量的函数。沉积受到几个因素的影响，其中最重要的一个是空气动力学的粒径。可以通过质量中值空气动力学直径（MMAD）来表征气雾制剂中的固体颗粒和/或液滴。

通常认为可呼吸的颗粒是具有低于5微米的MMAD的那些。

通常通过吸入传送的活性物质包括支气管扩张剂，如β-2肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药、皮质类固醇、抗过敏药和可以通过吸入有效给药的其他活性成分，由此提高活性物质的治疗指数和降低副作用。

福莫特罗，即，2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2{[(RS)-p-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基}乙基]甲酰苯胺，特别是其富马酸盐，是公知的目前在临床上用于治疗支气管哮喘和相关失调的β-2肾上腺素受体激动剂。

二丙酸倍氯米松是用于预防和/或治疗炎性呼吸障碍的有效抗炎类固醇，命名为(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-17-[2-(丙酰氧基)乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[α]菲-17-基丙酸盐，可依据多种商标获得。

通过加压计量吸入器（pMDI）共同给药富马酸福莫特罗和二丙酸倍氯米松在哮喘的治疗和控制中提供了显著的优势。

目前市售的制剂含有溶解于作为助溶剂的HFA134a和乙醇的混合物中的两种活性成分。

当制剂是溶液形式时，不存在悬浮药物颗粒的体积问题，并且产生更细小的液滴云，这很大程度上是由溶液中的药物浓度来限定的。

所述溶液制剂的主要优势与溶液中皮质类固醇的存在相关，因为细小的液滴呈现出提高的肺部沉积和提高的渗透至呼吸树的细支气管肺泡远端，在哮喘症状的自发加重中，炎症在那里起着作用。

然而，尽管根据WO01/89480的教导，由于福莫特罗在溶液中有限的稳定性，通过调节表观pH，来提高其化学稳定性，所述制剂可以在冰箱温度下（+2至+8℃）存储不超过15个月，在室温下不超过5个月。

这些稳定性特征不是最优的，特别在亚热带和热带国家。

其中福莫特罗作为悬浮颗粒存在的HFA制剂显然将遇到较少的化学稳定性问题。

另一方面，用于溶解皮质类固醇的乙醇的含量对于确保悬浮药物的稳定性可能不适当或不是最佳的。实际上公知如果悬浮药物在介质中微溶，一种称为奥斯特瓦尔德熟化的过程可以导致粒径生长。奥斯特瓦尔德熟化的影响对于如福莫特罗这样必须低剂量配制的药物可能特别严重。

鉴于上述问题，提供一种用于pMDI的包含福莫特罗和二丙酸倍氯米松的在化学上和物理上都稳定的气雾制剂药物制剂是非常有利的，使得在室温下的保存期长于现有技术的制剂。

发明概述

本发明的目的是提供一种用于pMDI的包含药物学上可接受的福莫特罗盐和二丙酸倍氯米松的在化学上和物理上都稳定的气雾制剂药物制剂，使得在室温下的保存期长于现有技术的制剂。

因此，本发明提供了一种用于pMDI中的药用气雾制剂，其包含：

（a）0.001至0.05%w/w的药物学上可接受的福莫特罗盐或溶剂化物；

（b）0.05至0.16%w/w的二丙酸倍氯米松（BDP）；

（c）2.0至4.8%w/w的乙醇；

（d）HFA134a，