[发明专利]牛磺熊脱氧胆酸及其可接受的盐的制药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种牛磺熊脱氧胆酸及其可接受的盐的制药用途。

背景技术

肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，是一种恶性程度高、预后差的疾病。中国每年肝癌发病率居世界之首，肝癌是我国第二位、世界第三位的肿瘤死亡原因。目前肝癌仍缺少真正行之有效的治疗方法，临床上主要采取手术切除辅以术后干扰素、维甲酸类药物化疗的疗法，但这种方法往往难以完全清除癌细胞、肿瘤易复发转移，同时治疗费用高昂，毒副反应严重，给患者及其家庭带来极大的经济和精神压力。因此有必要进一步开发更为经济有效、毒副作用更低的肝癌治疗药物。

研究表明，Hippo信号通路是维持肝脏稳态的关键信号通路，癌基因Yap（Yes-associated protein,Yes相关蛋白）作为Hippo通路的中心底物，在调控细胞增殖中发挥关键作用。Yap激活（如Yap蛋白表达量升高、Yap磷酸化水平下降、Yap活性升高）后，能引起肝细胞迅速增殖、肝脏肿大，并在三个月左右100%诱发肝细胞肝癌或肝胆管癌。Hippo通路的核心激酶Mst1（macrophage stimulating1，巨噬细胞刺激因子1）和Mst2（macrophage stimulating2，巨噬细胞刺激因子2）发生缺失后，也会引起其下游共转录激活子Yap的激活，从而诱发肝癌。因此Mst1/2基因敲除（Mst1/2DKO）小鼠与Yap转基因小鼠具有相同的表型，已成为常用的小鼠肝癌模型。在Mst1/2DKO小鼠上，由于Mst1/2基因敲除引起的Yap激活，能诱发Mst1/2DKO小鼠在4周时即开始出现肝肿大，在12周左右100%的小鼠会发生肝癌，最终所有的Mst1/2DKO小鼠均会死于肝癌。临床研究数据也表明，约有30%欧洲肝癌病人的肝癌组织表现Yap磷酸化水平下降、活性升高（Cancer Cell,2009.16(5):p.425-38.），而80%以上的中国肝癌病人的癌组织中Yap蛋白表达量升高（Cell Rep,2013.3(5):p.1663-77）。这都充分说明Yap在肝癌发生发展过程中具有重要作用。

此外，有研究表明，未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response,UPR）信号转导通路的失调与人类的Ⅱ型糖尿病，神经退行性疾病，病毒感染及癌症等若干疾病的发生发展有关。细胞受到各种有害因素影响时，会造成未折叠或是错误折叠的蛋白质在内质网腔中堆积，激活UPR通路，活化的UPR信号通路通过若干促细胞存活调节机制来降低未折叠蛋白的量，并特异性提高一些在蛋白质折叠和质控过程中起关键性作用的蛋白质合成等，缓解有害因素的影响，促进细胞存活；UPR信号通路还可通过启动细胞凋亡信号通路除去受伤害的细胞，而最终维持机体的整体健康。但当外界有害因素大量持续作用时，UPR信号通路持续激活也难以清除有害物质的影响。UPR信号通路的持续激活往往是细胞存在异常的标志之一。有文献报道，在一些变异细胞中，UPR信号通路失调，不能成功的清除受伤害的细胞，导致了癌症的产生（Acta Oncol,2012.51(7):p.822-30,18；Curr Mol Med,2006.6(1):p.55-69.）。说明癌症的发生发展与UPR信号通路的激活有一定的相关性。

UPR信号通路主要包括PERK-eIF2　　（PKR-like eukaryotic initiation factor2kinase-eukaryotic translation initiation factor2subunit1,RNA依赖的蛋白激酶样激酶-真核生物翻译起始因子2亚单位1）、IRE1　-XBP1（Inositol requiring enzyme1-box binding protein1，肌醇依赖酶1-X盒结合蛋白1）和ATF6-ERSE（activating transcription factor6-ER stress-response element，活化转录因子6-内质网压力反应元件）三条主要通路，均可受到Bip（immunoglobulin heavy chain binding protein，免疫球蛋白重链结合蛋白）的调节。

牛磺熊脱氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA，3α，7β二羟基胆烷酰-N-牛磺酸3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic Acid N-(2-Sulfoethyl)amide）,化学式为C₂₆H₄₅NO₆S，分子量为463.70，其结构式为：